自动乳腺超声成像特征与乳腺癌分子亚型的相关性*

陈铃, 梁雁, 张建兴, 陈欣欣, 唐恬恬, 刘晓琳

广东省中医院超声科(广东广州 510120)

乳腺癌为受激素受体调控的高度异质性恶性肿瘤，可分为不同的分子亚型，其分子生物学因素决定其生物学行为、组织病理学改变、治疗方案的选择及预后，也影响影像学表现[1-3]。自动乳腺超声成像系统(automated breast ultrasound system，ABUS)是新型三维立体超声检查系统，可获得全乳的矢状面和特有的大冠状面图像，实现检查与读图诊断分离，克服了手持式常规超声(hand-held ultrasound，HHUS)缺乏标准化、成像面积小、高度的操作医生依赖等缺陷，在女性致密型乳腺的乳腺癌筛查、诊断中具有重要的临床价值和应用前景[4-8]。目前有研究表明超声特征边缘、微钙化以及ABUS冠状面特征“汇聚征”与分子亚型具有一定的相关性，但并无统一的结论，ABUS是否可以区别乳腺癌的不同分子亚型目前尚不确切[2，4-5，9-10]。本研究拟通过探讨不同分子亚型乳腺癌ABUS声像图特征，研究ABUS冠状面特征是否可以作为成像生物标志物来区分乳腺癌的分子亚型，为进一步了解乳腺癌的完整的生物学特性提供更多的影像学依据，有助于临床医生对乳腺癌患者术前治疗方案的规划和预后评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2021年6月于广东省中医院乳腺外科住院行手术切除或粗针穿刺病理证实为乳腺癌的患者138例，共154个癌症进行回顾性研究，所有癌灶均进行组织病理及免疫组化检查。所有病例均于术前1周内行HHUS和ABUS检查，进行ACR US-BI-RADS®分类。均为女性，年龄29～82岁，平均(49.6±10.3)岁。本研究经广东省中医院伦理委员会批准(广东省中医院伦理委员会BE2019-008-01)。

1.2 仪器与方法

1.2.1 ABUS扫查 用GE Invenia ABUS超声诊断系统。检查者常规采取仰卧位。所有容积数据由宽频6～14 MHz宽频探头自动获取。每侧乳腺常规完成3个标准方位的自动扫查(前后位、内侧位、外侧位)，对乳房体积较大者根据需要增加其他方位扫查。乳腺ABUS扫查由2位接受ABUS操作规范化培训并取得证书，具有1年以上ABUS操作经验的技师完成；全部图像分析由2位10年以上工作经验的乳腺超声亚专业组医生完成，用ACR US-BI-RADS®分类的标准化描述术语描述乳腺肿块的各种信息(形态、大小、边缘、钙化、后方回声、冠状面特征汇聚征等)。冠状面汇聚征[4-7]定义：在冠状面上呈现为中央低回声，周围呈放射状的中高回声的特征性征象，见图1。

注：A：左乳12点及2点肿块，ABUS冠状面汇聚征；B：左乳12点肿块轴位声像图；C：左乳2点肿块轴位声像图。病理：浸润性小叶癌，Luminal A型

1.2.2 乳腺癌免疫组化分析 2013 年 St Gallen会议专家共识[11-12]，依据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)及核增殖标志物Ki-67的结果，将乳腺癌分为4个类型，即Luminal A型[ER、PR和(或)PR阳性，HER2阴性且Ki-67低表达]、Luminal B型[ER 和(或)PR阳性，HER2阳性或HER2阴性而Ki-67高表达]、三阴性型(ER、PR、HER2均阴性)和HER2过表达型(ER和PR阴性，HER2阳性)。Ki-67表达水平<14%为低表达；≥14%为高表达。HER2的判断标准：“-”和“+”判定为阴性，“+++”判定为阳性，“++”根据FISH 试验进一步检验基因有无扩增，无扩增判定为阴性，有扩增则判定为阳性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件，正态分布资料两两比较采用均数±标准差表示，行t检验。不同分子亚型乳腺癌之间超声征象的比较用Fisher确切概率法或2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理结果 乳腺浸润性癌病灶154个：浸润性导管癌(非特殊类型)130个，黏液癌4个，浸润性小叶癌7个，乳头状癌3个，化生性癌1个，具有神经内分泌特征的浸润性癌2个，混合性乳腺癌7个。

2.2 乳腺癌4种分子亚型的例数 Luminal A型60例(36.6%)、Luminal B型53例(34.4%)、三阴性型18例(11.7%)、HER2过表达型23例(14.9%)。

2.3 乳腺癌不同分子亚型的超声征象的比较 在154个乳腺癌病灶的ABUS超声征象中，边缘不光整、ABUS冠状面汇聚征在不同分子亚型中的差异有统计学意义(P<0.05)，而形态、内部回声、生长方式、微钙化、后方回声在各组间无显著差异(P>0.05)。Luminal A型(65.0%)较Luminal B型、三阴性及HER2过表达型(50.9%、38.9%、30.4%)更易出现汇聚征。而微钙化在Luminal A型、Luminal B型、三阴性型、HER2过表达型中出现的分别为：48.3%、58.5%、44.4%、60.9%。ABUS超声征象在乳腺癌不同分子亚型中的表现，见表1。

表1 乳腺癌不同分子亚型中的ABUS超声征象的比较 例

3 讨论

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年女性乳腺癌新发的病例超过230万，首次超过肺癌，也是全球女性死亡人数最多的恶性肿瘤。随着现代医学的进步及医学影像学的发展，浸润性乳腺癌有所减少，但乳腺癌的发病率仍逐年上升。乳腺癌的5年生存率与疾病的分期密切相关。早期发现、早期治疗乳腺癌有助于提高临床治疗疗效以及患者的生存质量。目前乳腺癌诊断的影像学检查方法主要包括乳腺常规超声、乳腺X线摄影(mammography，MG)和乳腺核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查。手持式乳腺常规超声应用广泛，在乳腺疾病的诊断、随访中具有重要作用，但特异性相对较低，耗时较长。ABUS给乳腺癌的诊断带来全方位的技术革新，可自动进行乳腺扫查，自动三维重建，成像速度快、图像分辨率高、可重复性高，可多平面多角度反复观察，能为乳腺癌的诊断提供更多的信息。欧洲进行的无症状乳腺癌筛查的研究中指出[7]，在MG中增加ABUS，可提高乳腺癌的检出率。在一项针对中国女性乳腺癌的多中心研究则指出[13]，ABUS和MG的检出率相似(分别为78.6%和78.9%)，但ABUS的敏感度和特异度均高于MG；同时，乳腺ABUS的假阴性率较MG要低得多(分别为17.0%和27.5%)；ABUS诊断BI-RADS 4-5类的患者中，78.6%为乳腺癌或癌前病变，比乳腺常规超声高7.2%。

ABUS较手持式常规超声能更好地识别微钙化和特有的冠状面汇聚征[4]。ABUS冠状面汇聚征，也称为太阳征或火山口征，为自动乳腺超声成像系统冠状面特有的征象，对乳腺恶性病变的诊断具有较高的准确性和特异性[4，6-7]，其病理基础在于癌细胞向周围组织浸润性生长，引起肿块周围的结缔组织增生，牵拉周围组织产生扭曲和变形所致。Athina等[14]指出，ABUS在检测结构扭曲方面优于手持式常规超声，因为结构扭曲在冠状面表现为汇聚征，可支持乳腺X线摄影检查发现的女性致密性乳房的非钙化癌。但是，仍需要注意的是冠状面汇聚征也可出现在乳腺良性病变，如硬化性腺病、放射状瘢痕、术后瘢痕等，在术前诊断时要注意鉴别。

ER、PR、HER2和Ki-67进行分子分型已经成为了指导乳腺癌临床治疗、判断预后、预测肿瘤治疗反应的重要指标[11-12]。张一丹等[9]研究指出，不同分子亚型乳腺癌的自动乳腺超声冠状面图像特征具有一定特异性，汇聚征在 Luminal A 型最常见(43.7%)，三阴型更容易出现清晰的边界(27.8%)。另有研究指出[5]，Luminal A型较Luminal B具有更显著的汇聚征，而汇聚征在HER2过表达型、三阴性型较少出现。在本次研究中，Luminal A型(65.0%)较Luminal B型、三阴性及HER2过表达型(50.9%、38.9%、30.4%)更易出现汇聚征，与既往的研究[4，9-10]结论相似。冠状面汇聚征与较小的肿瘤体积，比较表浅，较低的组织学级别有关[14-15]，提示肿瘤具有较好的预后。原因在于低级别的较小的恶性肿瘤往往具有较低的有丝分裂率，有足够的时间诱导基质反应，引起更明显的结缔组织增生[16]。以上表明，冠状面汇聚征往往更多为Luminal型，即激素依赖型，提示具备此两种超声征象的乳腺癌侵袭程度较低，预后较好。

微钙化为直径小于1 mm的点状强回声，为癌细胞营养不良，发生变性、坏死所引起的钙盐颗粒沉积，可呈团簇状。肿瘤局部坏死细胞越多，微钙化的发生率则越高。有研究指出[17]，HER2过表达型与微钙化呈正相关；ER和PR阳性与低组织学分级、低淋巴结转移率和较小的肿瘤相关；而三阴性乳腺癌出现后方回声衰减及微钙化的百分比最低。另有研究认为[15]，微钙化在 Luminal B型和HER2过度表达型中所占比例较多(69.4%、77.3%)。本次研究中，HER2过表达型中微钙化的百分比(60.9%)高于另外三种分子亚型，与文献报道[2，9]一致。

三阴性乳腺癌多见于年轻女性，容易复发转移，对内分泌治疗及分子靶向治疗均不敏感，预后差，且部分超声表现似良性肿瘤，容易被超声医生低估[9，15]。与非三阴性乳腺癌对比，部分三阴性乳腺癌超声声像图表现为微小分叶的极低回声肿块[15]，汇聚征及边缘毛刺较少出现。在此次研究中，三阴性乳腺癌均表现为实性低回声或极低回声，微钙化与其他分子亚型相比最少出现，有望作为鉴别三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的一项无创性的影像学参考指标。

综上所述，乳腺癌超声征象边缘不光整、ABUS冠状面汇聚征与分子亚型具有一定的相关性，乳腺癌ABUS冠状面汇聚征与Luminal A型、Luminal B型有关。本次研究的不足之处：回顾性资料存在一些选择性的偏颇；三阴性型和HER2过表达型的样本量比较少，需要补充样本进行进一步研究；病理组织的获得是通过手术以及穿刺活检，穿刺活检由于取得组织的局限性，并不能与术后组织学病理等同，可能存在一定的偏差。

利益相关声明：本文作者声明不存在任何与本论文相关的利益冲突。

作者贡献说明：陈铃：论文构思、ABUS图像读图、撰写论文；梁雁、陈欣欣：文献检索、临床数据收集及整理；张建兴：发现问题、提出意见；唐恬恬：病例和图片筛选；刘晓琳：统计分析。