肝硬化腹水合并自发性细菌性腹膜炎的临床分析*

朱慧芳，刘 畅，杜 丽，商海涛，宋宇虎△，刘 洁

1湖北航天医院消化内科，孝感 432000 华中科技大学同济医学院附属协和医院 2消化内科 3检验科，武汉 430022

肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)作为肝硬化门静脉高压常见并发症之一，是指在腹腔内邻近器官没有类似于急性重症胰腺炎、腹腔脓肿以及肠穿孔等直接细菌感染来源的条件下，引起的腹腔内感染，其主要发病原因是由于致病菌通过淋巴、血液以及肠道系统导致的腹腔感染[1]。SBP是肝硬化患者失代偿期常见的并发症之一[2]。相关研究结果显示，在失代偿期肝硬化的患者中，SBP在1年内的发病率约为7%～30%[3]，SBP可加重肝功能损害，增加肝移植患者围手术期死亡率，容易诱发肝性脑病、肝肾综合征、感染性休克和多器官功能衰竭而危及生命[4]。目前，SBP的诊断主要依靠临床表现和腹水的检查(腹水常规、腹水生化、腹水培养)，但是早期识别肝硬化腹水合并SBP非常重要，在此基础上给予有效治疗可以显著改善肝硬化患者的预后。鉴于此，本研究对肝硬化腹水和SBP患者的临床资料进行统计学分析，探讨有利于早期发现和诊断肝硬化腹水合并SBP的诊断指标，提高临床医生对肝硬化腹水合并SBP患者的诊断水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集从2015年6月～2018年12月就诊于华中科技大学同济医学院附属协和医院、武汉大学附属中南医院肝硬化腹水患者的临床资料。纳入标准：①临床资料完整；②符合肝硬化诊断标准；③治疗前完成诊断性腹腔穿刺术。排除标准：①患有肝癌、腹膜癌或其他恶性肿瘤并肝脏、腹腔等处转移者；②非肝硬化病因导致的腹腔积液；④可明确为继发性腹膜炎所致腹水；⑤有心理上或精神上疾患而不能准确提供病史或合作者。

1.2 资料的收集和处理

收集所有纳入本研究患者的临床资料，包括患者一般信息、病史、体格检查、外周血检查(血常规、生化、凝血功能、自身免疫性肝病相关抗体等)、腹水检查(生化、常规、培养、细胞学)、影像学检查(CT、MRI、PET-CT、超声)、内窥镜检查(胃肠镜)、组织病理活检等。肝硬化腹水合并SBP和肝硬化常见病因的诊断均采用目前公认的诊断标准[5-13]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计数资料以百分数和例数表示，计量资料以中位数、四分位数表示。计数资料两组间比较采用卡方检验、计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验，两组间具有统计学差异的指标进一步利用ROC曲线分析其临床诊断价值，设定P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本资料比较

所收集的407例肝硬化腹水患者中，排除96例合并肿瘤患者和86例合并其它原因患者，纳入符合本次研究病例共计225例(病例纳入流程见图1)。SBP组与非SBP组两组患者在性别构成方面上有显著差异(P<0.05)；在年龄、肝硬化病因构成上无统计学差异(P>0.05)；两组患者在有无合并食管胃底静脉曲张、消化道出血病史方面上无显著差异(P>0.05)。故本研究显示，在研究对象的基本资料比较中，女性肝硬化腹水患者更易并发SBP(表1)。

2.2 肝硬化并发SBP组与非SBP组实验室资料比较

2.2.1 血常规比较 在225例肝硬化腹水患者中，SBP组与非SBP组的外周血白细胞计数分别为7.09×109/L、4.85×109/L，两组患者间差异具有统计学意义(P<0.05)。两组间外周血中性粒细胞计数分别为6.11×109/L、3.08×109/L，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2.2 肝功能比较 两组患者在肝脏组织受损情况的酶学指标(ALT、AST)、胆汁淤积的指标(总胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶)、肝脏合成代谢功能的指标(白蛋白、凝血酶原时间)上无显著性差异(均P>0.05)；SBP组患者中Child-Pugh分级A级、B级、C级分别占0、60%(15/25)、32%(8/25)，非SBP组Child-Pugh分级A级、B级、C级分别占0.5%(1/200)、61%(122/200)、33.5%(67/200)，两组患者在Child-Pugh分级方面无显著差异(P>0.05)。两组患者的终末期肝病模型(MELD)评分分别为15(11～21)、14(11～18)，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.2.3 肾功能比较 血肌酐、血清尿素氮在两组患者间差异无统计学意义(均P>0.05)(表2)。

2.2.4 其他指标比较 SBP组和非SBP组血清C反应蛋白(CRP)分别为83.6 mg/L和11.2 mg/L，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者中血清铁蛋白水平分别为662.6 μg/L和251.4 μg/L，差异有统计学意义(P<0.05)；血沉(ESR)等指标在两组患者间差异无统计学意义(P>0.05)。具体数据见表2。

表2 SBP组与非SBP组实验室资料比较Table 2 Comparison of laboratory data between SBP group and non-SBP group

续表2

2.3 SBP组与非SBP组腹水各个指标比较

两组患者的腹水总蛋白水平分别为15.1 g/L、11.3 g/L，差异有统计学意义(P<0.05)。SBP组与非SBP组血清腹水白蛋白梯度(SAAG)分别为18.7 g/L、21.4 g/L，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的腹水腺苷脱氨酶(ADA)水平分别为6 U/L和3 U/L，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的腹水乳酸脱氢酶(LDH)水平分别为280.0 U/L、59.0 U/L，差异有统计学意义(P<0.05)，而腹水白蛋白、腹水胆固醇这2个指标在两组患者间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。故本研究数据显示，腹水总蛋白水平、腹水ADA水平、腹水LDH水平在两组患者中差异存在统计学意义。

表3 SBP组与非SBP组腹水各指标的比较Table 3 Comparison of ascites indicators between SBP group and non-SBP group

2.4 SBP组与非SBP组患者临床资料比较中有统计学差异的各指标的诊断价值

本研究显示外周血白细胞计数、外周血中性粒细胞计数、血清CRP、血清铁蛋白水平的升高及腹水总蛋白水平、腹水ADA水平、腹水LDH的升高在SBP组和非SBP组存在显著差异，进一步分析上述指标的诊断价值。血清CRP水平预测肝硬化腹水并发SBP的ROC曲线下面积为0.783，最佳截断值为18.3 mg/L，其灵敏度为80.0%、特异度为70.0%；血清铁蛋白水平的ROC曲线下面积为0.746，最佳截断值值为320.9 μg/L，其灵敏度为100.0%、特异度为56.4%；腹水LDH水平的ROC曲线下面积为0.853，最佳截断值为99.5 U/L，其灵敏度为80.0%、特异度为86.5%。腹水ADA水平的ROC曲线下面积为0.744，最佳截断值为4.5 U/L，其灵敏度为60.0%、特异度为74.5%(图2)。本研究发现血清CRP、血清铁蛋白、腹水LDH、腹水ADA的诊断价值较高。

图2 外周血中性粒细胞、铁蛋白、CRP、腹水ADA、腹水LDH、SAAG诊断肝硬化腹水并发SBP的ROC曲线Fig.2 ROC curve of peripheral blood neutrophils，ferritin，CRP，ascites ADA，ascites LDH and SAAG in the diagnosis of cirrhotic ascites complicated with SBP

3 讨论

本研究发现SBP组女性患者比例(13/25)明显高于非SBP组女性患者比例(64/200)。即女性肝硬化腹水患者并发SBP的比例相对男性较高，这可能与激素水平相关，雄激素可产生免疫抑制作用，而雌激素对机体具有促炎效应。目前，对于免疫功能与性别差异之间的相关性研究越来越多，但是，由于机体免疫系统的复杂性，迄今为止很难将机体免疫系统与性别特异性检测的各项指标有机地结合起来。CRP作为提示细菌感染的敏感标志物[14-15]，本研究中两组患者血清CRP平比较差异具有统计学意义(P<0.05)，血清CRP水平预测肝硬化腹水并SBP的ROC曲线下面积为0.783，在截断值18.3 mg/L，其灵敏度为80.0%、特异度为70.0%。即血清CRP可对SBP的早期诊断提供诊断依据，在临床上血清CRP水平升高的患者可建议尽早行腹腔穿刺术，以提高早期诊断率，尽早进行临床干预，改善患者预后。本研究发现血清铁蛋白水平预测肝硬化腹水并SBP的ROC曲线下面积为0.746，在截断值为320.9 μg/L，其灵敏度为100.0%、特异度为56.4%，即当血清铁蛋白水平达到320.9 μg/L时，应建议患者尽早行腹腔穿刺术，明确肝硬化腹水患者是否合并SBP。

SBP组与非SBP组两组患者在终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分方面对比无显著差异，该结论与前期相关学者研究结果不符[16-17]，入组患者的肝硬化病因构成和样本量的差异可能是造成结论不同的主要原因。本研究入组的患者均为肝硬化腹水的患者，与以前的研究在研究对象选择上存在一些偏差。此外，不同人种差异也可能造成这些差异。

本研究显示两组患者间腹水总蛋白、血清腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient,SAAG)比较差异有统计学意义(P<0.05)。但腹水总蛋白和SAAG预测肝硬化腹水并SBP的ROC曲线下面积为0.629和0.637，诊断价值有限。

腺苷脱氨酶(ADA)是核酸代谢过程中的重要代谢酶，它与人体细胞免疫活性密切相关。本研究中两组患者间腹水ADA对比差异具有统计学意义，腹水ADA水平预测肝硬化腹水并SBP的ROC曲线下面积为0.744，最佳截断值为4.5 U/L，其灵敏度为60.0%、特异度为74.5%。表明腹水ADA对并发SBP的早期诊断具有一定的诊断价值，这可能是由于肝硬化合并SBP者，肝细胞损害加重，肝细胞内ADA随腹水形成而释放入腹腔，肝硬化患者炎症活动处，腹水中白细胞数量增多，其破坏释放出的ADA也明显增多。但其灵敏度和特异度较低，故临床实践中将腹水ADA作为SBP早期诊断指标有待商榷。在本研究中腹水乳酸脱氢酶(LDH)水平在两组患者间对比差异有统计学意义，而其预测肝硬化腹水并SBP的ROC曲线下面积为0.853，最佳截断值为99.5 U/L，其灵敏度为80.0%、特异度为86.5%。腹水LDH对SBP的诊断具有一定的指导价值，在腹水LDH水平达99.5 U/L时，其对诊断SBP具有较高的灵敏度和特异度。故LDH有可能成为筛查肝硬化腹水患者并发SBP的有效指标之一。

本研究在对肝硬化腹水并发SBP的临床资料分析中发现：性别、外周血白细胞计数、外周血中性粒细胞计数、血清CRP、血清铁蛋白、腹水总蛋白、SAAG、腹水ADA、腹水LDH这9个指标在两组患者间差异具有统计学意义；血清CRP、血清铁蛋白水平升高提示临床医生尽早行腹腔穿刺术，明确肝硬化腹水患者是否并发SBP；腹水LDH对于SBP有诊断价值。未来还需要多中心、大样本研究进一步验证本研究的结论，为指导临床实践提供科学依据。