预防性保肝治疗对老年初治肺结核患者肝损伤的影响研究

詹淑华，赵慧姝，陈贵儒

（阿坝藏族羌族自治州人民医院呼吸科1，感染科2，四川 马尔康 624000）

据报道[1，2]，我国肺结核病感染人群数量居全球第2，且每年肺结核病新发病例约为260 万。临床治疗肺结核病的关键是抗结核治疗，但其往往会因药物性肝损伤（drug induced liver injury）而中止治疗。研究表明[3，4]，抗结核药物是引发药物性肝损伤的主要因素。而由抗结核药物引起的药物性肝损伤称之为抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury），且高龄是引起药物性肝损伤的常见危险因素之一[5]，一旦老年肺结核病患者在抗结核治疗过程中发生抗结核药物性肝损伤，不仅会导致强化治疗期的延长，而且还会因此改变抗结核治疗方案或者中断抗结核治疗。故，针对降低药物性肝损伤在这类特殊人群的发生率，在临床抗结核治疗的同时预防性使用保肝药物，以此提高肺结核病患者的依从性和疗效，但目前对于预防性保肝治疗仍有争议。本研究结合2019 年6 月-2020 年8 月我院感染科收治的90 例老年肺结核病患者的临床资料，分析老年肺结核病患者预防性保肝治疗的安全性及有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月-2020 年8 月阿坝藏族羌族自治州人民医院感染科收治的老年肺结核病患者90 例作为研究对象。纳入标准：①符合中华人民共和国卫生行业标准（WS288-2017）肺结核诊断标准[6]；②年龄≥60 岁；③入院时肝功能相关指标[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartic acid aminotrans ferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）]均在正常范围内。排除标准：①复治结核及耐药肺结核病患者；②有基础肝脏疾病，如肝癌、肝硬化、病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等；③入院前有肝功能异常、肝功能损伤等。根据是否预防性使用保肝药物分为预防组43 例和对照组47例。两组性别、年龄、BMI、ALB、ESR、住院天数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[n（%），]

表1 两组一般资料比较[n（%），]

1.2 方法

1.2.1 对照组 予以抗结核治疗：采用异烟肼（西南药业股份有限公司，国药准字H50020124，规格：0.1 g）0.2～0.3 g/d（体重＜50 kg 者0.2 g，体重≥50 kg 者0.3 g）；利福平（四川制药制剂有限公司，国药准字H51022396，规格：0.15 g）300～450 mg（体重＜50 kg者300 mg，体重≥50 kg 者450 mg）或利福喷丁（四川明欣药业有限责任公司，国药准字H10840004，规格：0.15 g）450 mg，2 次/周；吡嗪酰胺（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022352 规格：0.25 g）1.0～1.5 g/d（体重＜50 kg 者1.0 g/d，体重≥50 kg 者1.5 g/d），2～3 次/d，餐后服用；乙胺丁醇（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31021140，规格：0.25 g）0.75～1.0 g/d（体重≥50 kg 者为1.0 g，体重＜50 kg者0.75 g）。以上一线抗结核药物强化治疗阶段为8 周。

1.2.2 预防组 在对照组基础上加用保肝药，治疗过程中选用药物包括：多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲北京制药有限公司，国药准字H20059010，规格：228 mg）、水飞蓟宾胶囊（天津天士力圣特制药有限公司，国药准字H20040299，规格：35 mg）、复方甘草酸苷胶囊（北京凯因科技股份有限公司，国药准字H20080006，规格：25 mg）、双环醇片（北京协和药厂，国药准字H20040467，规格：25 mg）、异甘草酸镁注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942，规格：10 ml∶50 mg）。药物剂量和方法如下：多烯磷脂酰胆碱胶囊口服，456 mg，2 次/d；水飞蓟宾胶囊口服，70 mg，3 次/d；复方甘草酸苷胶囊口服，2 粒/次，3 次/d；双环醇片口服，25 mg，3 次/d；异甘草酸镁注射液静脉滴注，0.1 g，1 次/d。在一线抗结核药物强化治疗阶段8 周的基础上，根据病情采用不同保肝方案。

1.3 观察指标 比较两组肝功能生化指标、肝损伤发生率。肝功能生化指标：参考实验室指标标准，ALT正常值：9～40 U/L、AST 正常值15～40 U/L、ALP 正常值53～128 U/L、TBIL 正常值：0～24 mmol/L、DBIL 正常值：0～8 mmol/L；肝功能生化异常的标准为以上5项检测指标之一超过正常检测上限值[7]。药物性肝损伤：根据抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019 年版）[8]进行评估，诊断标准：①有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与药物性肝损伤发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5 d～2 个月，有特异质反应者可在5 d 内发生；②停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示药物性肝损伤的发生：肝细胞损伤型患者血清ALT 峰值水平在8 d 内下降＞50%为高度提示；在30 d 内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP 或总胆红素峰值水平在180 d 内下降≥50%为重要提示；③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。符合上述诊断标准中第①、②和③项，或前3 项中有2 项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。

1.4 统计学方法 运用Excel 进行数据录入，采用SPSS 21.0 统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Z检验；α=0.05 为检验水准，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能生化指标比较 治疗后8 周，预防组ALP 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肝功能生化指标比较[，M（P25，P75）]

表2 两组肝功能生化指标比较[，M（P25，P75）]

注：与对照组比较，*P＜0.05

2.2 两组肝损伤发生率比较 治疗后2、4 周，预防组肝脏生化检查异常低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组肝损伤发生率比较[n（%）]

3 讨论

随着人口老龄化进程不断加快，我国老年肺结核病患病率呈升高趋势[9，10]，活动性肺结核患者达563.19/10 万人[11]。由于老年肺结核病患者营养状态差、器官功能退化，同时合并多种慢性疾病，需采用多种药物联合治疗，而药物不良反应的发生率与用药的种类和数量密切相关，主要原因是药物之间的相互作用（drug-drug interactions，DDI）导致药物性肝衰竭临床发病率显著上升[12-15]。有报道显示[16，17]，老年患者肝损害发生率明显高于非老年患者，特别是年龄≥75 岁的患者。

一线抗结核药物中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷丁等发生抗结核药物性肝损伤的风险较高[8]，其中异烟肼及吡嗪酰胺会直接引起肝损伤，表现为特异质肝毒性[18]，最终将导致肝细胞线粒体损伤和功能障碍，引起不同程度和范围的靶细胞损伤和死亡[19]；利福平为细胞色素P450 的诱导剂，可增加自身和其他药物的代谢，当利福平与异烟肼合用时会增加毒性代谢产物的产生[8]。而老年人随着生理机能的下降，肝实质细胞数量减少，体积缩小，从而影响肝脏的药物代谢功能。且老年患者药物性肝损伤主要以胆汁淤积性肝损伤为主[20]，表现为碱性磷酸酶水平明显升高，转氨酶水平仅轻度升高，临床症状无明显特异性，可表现为恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀等消化道症状，容易误诊和漏诊。以上原因导致老年肺结核病的治疗难度加大。

为了提高老年肺结核病患者在治疗过程中的依从性，绝大部分医务人员会选择优化抗结核方案，如根据体重制定抗结核药物剂量，或根据患者一般情况减量，对于不能接受吡嗪酰胺或利福平治疗的患者，则可将吡嗪酰胺改为喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星），将利福平改为利福喷丁。本研究均根据体重使用抗结核药物或药物替代治疗。对于老年结核患者，绝大部分医生会采取预防性保肝的治疗方案。虽然预防性保肝治疗仍然存在争议，但对于高龄、营养不良、HIV 感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒携带者或有肝病史）和重症肺结核病等药物肝损伤高危因素的患者[8]，临床医生普遍考虑给予预防性保肝治疗。本研究结果显示，治疗后8 周，预防组ALP 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后2、4 周，预防组肝脏生化检查异常低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明预防性保肝治疗能提高老年结核患者抗结核治疗的安全性及有效性，与其他研究报道结论一致[21，22]。

多数研究报道[23，24]，药物性肝损伤发生在抗结核治疗后的2 周～2 个月。因此，用药期间特别是用药前3 个月应加强生化检测，合理选择抗结核药物及保肝药物，及时发现肝损伤并给予合理的治疗[7]，以提高患者治疗期间的安全性及有效性。本研究中治疗4 周和8 周时，对照组药物性肝损伤的发生率分别为4.26%和2.13%，预防组未发生药物性肝损伤，说明随着临床医生对药物性肝损伤认识的加深，在抗结核治疗过程中会密切监测患者肝功能的变化，一旦发现肝损伤，会及时停药或调整治疗方案，因此抗结核药物导致严重肝损伤的比例较前下降。

综上所述，预防性保肝治疗可改善老年初治肺结核病患者的肝功能，降低肝损伤发生率。