新型苯二氮 类策划药体内分析研究进展

陆佳玥，严 慧，沈 敏

（1.华东政法大学 刑事法学院，上海 200042； 2.司法鉴定科学研究院 上海市法医学重点实验室上海市司法鉴定专业技术服务平台 司法部司法鉴定重点实验室，上海200063）

新型苯二氮 类策划药（designer benzodiazepines）通常是苯二氮 类药物的结构修饰物，药效作用与之类似但不在管制范围内，不法分子以化工中间体或研究用品的名义销售，以逃避监管。 与苯二氮 类药物相比，新型苯二氮 类策划药没有明确的安全性数据，存在成瘾性高、耐受迅速、诱导急性精神病等风险。首次在网上销售的新型苯二氮 类策划药是2012 年芬兰海关查获的吡唑仑（pyrazolam）。近十年来，世界范围内的新型苯二氮 类策划药滥用案例迅速增加。2019 年3 月至2020 年3 月，在加拿大魁北克省报告的新精神活性物质（New Psychoactive Substance，NPS）案例中，94%的案例检出了新型苯二氮 类策划药；截至2021 年2 月，欧洲毒品与毒瘾监测中心（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction，EMCDDC）累计报告了31 种新型苯二氮 类策划药。 联合国毒品和犯罪问题办公室 （United Nations Office on Drugs and Crime, UNODC）发布的《NPS 威胁形势报告·第四章》（NPS Threats Volume IV）指出，2021 年成员国上报的1 900 个NPS 案例中，69%的案例与新型苯二氮 类策划药有关，此类化合物应当成为NPS 流行趋势的关注重点。

我国于2015 年发布了《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》，对116 种NPS 进行列管，其中包含芬纳西泮（phenazepam）。 2020 年，瑞马唑仑列入第二类精神药品管理。 2021 年该目录增补了18 种NPS，其中包括科纳唑仑（clonazolam）、二氯西泮（diclazepam）、氟阿普唑仑（flualprazolam）、氟溴唑仑（flubromazolam）、依替唑仑（etizolam）。 本文通过对新型苯二氮 类策划药的构效关系、体内过程、样品处理方法与分析方法进行综述，为新型苯二氮类策划药的分析鉴定提供参考。

1 构效关系

近年来报告的31 种新型苯二氮 类策划药涉及1,4-苯二氮 、三唑苯二氮 （triazolobenzodiazepines）、噻吩三唑二氮 （thienotriazolodiazepines）、噻吩二氮 （thienodiazepines）4 种结构，结构通式见图1，具体结构信息见表1。

图1 新型苯二氮 类策划药结构类型

传统的苯二氮 类药物的构效关系在20 世纪70 年代已得到广泛研究。 三唑苯二氮 的活性通常高于其1,4-苯二氮 类似物，例如，阿普唑仑活性高于去甲西泮，硝唑仑高于硝西泮。 针对新型苯二氮 类策划药构效关系的研究较少。 WATERS等利用定量结构-活性（QSAR）模型对22 种新型苯二氮 类策划药的构效关系进行定量模拟，预测其与GABA 受体的亲和力。表明，影响药物结合力的决定性因素是两个氢键受体、两个芳香环和一个疏水基团的位置。 在22 种化合物中，受体亲和力最高的是氟硝唑仑（flunitrazolam）、科纳唑仑（clonazolam）、氟溴唑仑（flubromazolam），受体亲和力相对较低的是cloniprazepam、吡唑仑（pyrazolam）、阿地唑仑（adinazolam），预测结果与人群中观测到的剂量-药效关系基本相符。

苯二氮 类药物靶向作用于突触后膜和突触前膜的中央γ-氨基丁酸A 型受体 （GABA-A 受体）。药物并不直接激活GABA-A 受体，而是作为正变构调节剂促进受体与内源性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）结合，增强GABA 的中枢抑制效应。由于内源性GABA 数量有限，苯二氮 类药物的作用存在稳定上限，即使高剂量下发生中毒也通常不会导致死亡。GABA-A 受体有16 个亚型，分布在神经系统的特定区域，各苯二氮 类药物选择性结合不同亚型，药效上即表现为不同的治疗作用，包括抗焦虑、镇静、催眠、肌肉松弛、抗惊厥等。 新型苯二氮类策划药的药理机制有两个特例：4′-氯西泮和托非索泮（tofisopam）。 4′-氯西泮是境内列管药物2-氯西泮的同分异构体， 作用于外周组织中的TSPO蛋白；托非索泮属于2,3-苯二氮 类，具有抗焦虑效果，但不与GABA-A 受体结合，而是作为磷酸二酯酶抑制剂发挥作用。

与经典苯二氮 类药物相比，新型苯二氮 类策划药的安全性未经过临床试验评估，娱乐剂量下常见不良反应为不可控的强效镇静和短暂失忆，而高剂量所致的急性中毒症状存在药物差异与个体差异。例如：科纳唑仑急性中毒症状表现为长时间昏迷、肌张力降低、深部肌腱反射降低，未观察到心肺衰竭；氟溴唑仑急性中毒的初期症状则表现为躁狂和谵妄，之后发展为中枢神经系统抑郁和躯体强直。

2 体内过程

新型苯二氮 类策划药有片剂、散剂、微丸、溶液剂和胶囊剂等剂型，可以通过口服、注射或鼻腔吸气摄入，其代谢途径与传统苯二氮 类药物基本相同：I 相代谢由P450 酶系介导，以CYP3A4 酶为主，同 时CYP3A5 酶、CYP2B6 酶、CYP2C18 酶 和CYP2C19 酶也在一定程度上参与；Ⅱ相代谢由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）和N-乙酰基转移酶2 （NAT2）介导。 苯二氮 类典型的I 相代谢通常发生羟基化、 脱烷基化以及硝基的还原。1,4-苯二氮 的羟基化主要发生在C-3 位置，其次是C-4′位。 噻吩三唑二氮 的羟基化发生在C-4 位置、甲基的α-C 以及乙基部分。 在N-1 上带有烷基的1,4-苯二氮 通常发生脱烷基化。位于1,4-苯二氮 C-7 位、三唑苯二氮 C-8 位的硝基被还原为胺基。 II 相代谢通常发生O-葡萄糖醛酸化、N-葡萄糖醛酸化以及胺的乙酰化。 携带羟基的苯二氮 或苯二氮 的羟基化代谢物在羟基部分与葡萄糖醛酸共轭，形成O-葡萄糖醛酸苷。 咪唑苯二氮 和三唑苯二氮 部分以N-葡萄糖醛酸化物的形式代谢。Ⅰ相代谢中产生的胺则通过NAT2 进行乙酰化代谢。 表2 整理了已知的新型苯二氮 类策划药代谢物和药代动力学数据。

代谢物分析结果的解释是法医毒物鉴定工作的关键。 首先，一些新型苯二氮 类策划药同时也是现有苯二氮 药物或其他新型苯二氮 类策划药的前体或代谢物，研究表明苯二氮 类的主要羟基化代谢物和去甲基化代谢物仍具有与GABAA受体的结合活性，葡萄糖醛酸代谢物也可能仍然保留与GABA-A 受体的亲和力。 例如：二氯西泮（我国列管NPS）是劳拉西泮的前体；3-羟基芬纳西泮（NPS，2015 年报告）同时是芬纳西泮（我国列管NPS）、cinazepam（NPS，2019 年 报 告）的 主 要 代 谢物。 其次，活性代谢物的检出时限通常超过母体化合物，前例中二氯西泮（NPS）的检出时限约为4 d，而其代谢物劳拉西泮、地洛西泮、氯甲西泮在尿液中的检出时限分别达到19、6、11 d。如果样本采集与摄药时间间隔较长，可能会提高摄入物质的判定难度。

3 样品处理

3.1 体液

血液、尿液是鉴定实践的常规检材。 苯二氮类药物原体的血药浓度通常高于尿药浓度，其代谢物的分布则相反。 DEGREEF 等对分析新型苯二氮 类策划药常用的前处理方法进行比较，认为在样品量较多（大于0.5 mL）时，固相萃取法（Solid Phase Extraction，SPE）的回收率稍优于液-液萃取法（Liquid-Liquid Extraction，LLE），而样品量较少时应优先选用LLE。 也有研究者认为尿液样品无需进行固相萃取，这一步骤反而会增加成本、延长总分析时间，并且产生新的分析变量。以下为常用的体液前处理方法：

（1）蛋白质沉淀法。 蛋白质沉淀法简便快速，对样品量需求少，但是灵敏度相对较低。WATANABE对真实样品中去甲氟西泮（norflurazepam）的代谢物进行检测，全血所用沉淀剂为含有0.075%（体积分数，下同）甲酸的体积比为9：1 的乙腈-乙醇混合溶液。WAGMANN 等对真实尿液样品中氯溴唑仑（clobromazolam）和溴唑仑（bromazolam）的代谢物进行检测，SPE 处理用于分析母体化合物及其Ⅰ相代谢物，蛋白质沉淀法用于检测Ⅱ相代谢物。

（2）LLE。 新型苯二氮 类策划药亲脂性强，正辛醇-水分配系数logD在1～3.25 之间，可通过LLE 处理样品，文献中目前常用的萃取剂有乙醚、乙酸乙酯、甲苯等。

（3）SPE。 该方法是新型苯二氮 类策划药尿液样品提取浓缩的常用方法，通常采用乙酸乙酯-氢氧化铵二元溶液作为洗脱液。 该方法对样本量需求大，通常需要0.5 mL 以上。

（4）平行人工液体膜萃取法（Parallel Artificial Liquid Membrane Extraction, PALME）。 该方法的原理是用有机支撑液膜（SLM）阻挡蛋白质、磷脂等大分子，而目标物则穿过SLM 从样品溶液转移至受体溶液中。 VARDAL 等使用该方法提取全血中新型苯二氮 类策划药和Z 型药物，通过调节样品溶液和受体溶液的pH 值，可进一步实现目标物的提取和浓缩。 该方法与超高效液相色谱-串联质谱技术（Ultra High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry，UHPLC-MS/MS）相结合，检出限（Limit of Detection，LOD）可降至0.1 ng·mL。

（5）填充吸附剂微萃取法（Microextraction by Packed Sorbent，MEPS）。 该方法与SPE 原理相同，但对溶剂和样品量的需求少于SPE，且适用于多种基质。ARES-FUENTES 等使用该方法从血浆中提取新型苯二氮 类策划药和Z 型药物， 方法回收率为61%～123%，LOD 为0.5～5 ng·mL。 MEPS的方法回收率受到吸附剂类型、洗脱剂类型与体积、提取循环次数和样品pH 值的影响， 在最佳条件下性能良好。

（6）QuEChERS 萃取法。QuEChERS（Quick, Easy,Cheap, Effective, Rugged, Safe）是近年来国际上最新发展起来的快速样品前处理技术，广泛应用于农药分析、污染物分析等领域，近几年逐步应用于法医毒物提取。 KVSANO 等开发了一种QuECh-ERS 与分散固相萃取联用并结合气相色谱-串联质谱技术（Gas Chromatography Tandem Mass Spectrometry，GC-MS/MS）分析全血中63 种滥用药物和农药的方法，目标物覆盖19 种苯二氮 类药物。 该方法对苯二氮 类药物的回收率为36%～110%。与传统的SPE 相比，QuEChERS 的缺陷是缺乏提取选择性，实践中主要应用于系统筛选，同时需配合高选择性和高灵敏度的仪器分析方法。

3.2 毛发

与血液、尿液相比，毛发检材易于采集；所采样本储存方便，保存时限长。 科纳唑仑（clonazolam）、去甲依替唑仑（metizolam）、芬纳西泮（phenazopam）、吡唑仑（pyrazolam）、氟溴唑仑（flubromazolam）、依替唑仑（etizolam）等均已确认可在毛发中检出，能够在pg·mg级别进行筛查。 毛发检材的另一优势是检测窗口宽泛，可在超出血液、尿液检测窗的情况下提供单次摄药信息。 但新型苯二氮 类策划药之间的代谢时限差异大，目前仅氟溴唑仑（flubromazolam）进行了毛发检测时限实验。 一名志愿者单次摄药0.5 mg，2周后毛发近端0～1 cm处药物的质量分数为0.60 pg·mg，4周后毛发近端0～1 cm处药物 的 质 量 分 数 为0.44pg·mg，1～2 cm 处 药 物 的 质量分数为0.40 pg·mg。 毛发检材的分析潜力尚未充分发挥。

3.3 其他生物基质

除了尿液、血液之外，通过非侵入手段获得的其他生物检材可以提供药物摄入的补充信息。例如，KINTZ 等进行志愿者实验，收集单次摄入2 mg 短效药物去甲依替唑仑（metizolam）后唾液、汗液、呼气中药物的质量浓度数据。 唾液样品稀释并调节pH 后使用体积比为25：65：10 的二氯甲烷-正庚烷-异丙醇溶液提取，服药2 h 后获得ρ=0.77 ng·mL，8 h 后质量浓度降至0.2 ng·mL左右，这一质量浓度数据使其很难在常规分析中检出。汗液样品通过汗液贴片获得，直接使用甲醇提取，服药72 h 后药物累计含量为186 ng/贴片。 汗液分析的最大缺陷是取样时间过长，容易引起受试人群的排斥。 呼气气体通过甲醇吸收，摄药后4 h 可检测到4 pg/收集器。 由于本实验设计强调取材方式的非侵入性， 因此没有血药与尿药数据作为参照。此类检材对新型苯二氮 类策划药的分析效能还在实验探索阶段，离应用还有很远的距离，仍需更多数据的支撑。

4 分析方法

毒物鉴定中常用的分析手段主要有免疫分析法、气相色谱-质谱法、液相色谱-质谱法等，这些方法分别适用于不同条件下新型苯二氮 类策划药的检测。

4.1 免疫分析法

免疫分析法快速而高效，是经典的现场检测方法，在新型苯二氮 类策划药的鉴定中也常用作实验室检测的初始筛选。 与合成大麻素类等其他NPS相比，免疫分析法在检测新型苯二氮类策划药时实践价值更高，因为这些化合物通常具有良好的交叉反应性。 PETTERSSON 等检测了CEDIA、EMIT II Plus、HEIA和KIMS II 这四类苯二氮 药物筛选试剂盒对13 种新型苯二氮 类策划药的检出能力，在阈值浓度内所有化合物都发生了阳性反应。ERDMANN 等检测了HEIA和CEDIA两种苯二氮 类药物筛选试剂盒对29 种新型苯二氮 类药物的交叉反应性，两者分别对19 种、22 种化合物的交叉反应性超过100%。 为了充分利用免疫分析法的反应性优势，后续衔接的色谱、质谱方法应有较强的确证能力，否则免疫检测结果可能被解释为假阳性。 免疫分析法的缺陷是检测阈值高（300ng·mL），而某些新型苯二氮 类药物（如氟溴唑仑）可以在血药质量浓度低于10 ng·mL时发挥强效，单次摄药或少量摄药时可能无法检出。 此外，受限于设计原理，免疫分析法对1，4-苯二氮 类反应性较好，而对三唑苯二氮 反应性相对较弱。

4.2 气相色谱-质谱法

在新型苯二氮 类药物的分析中，气相色谱-质谱法（Gas Chromatography Mass Spectrometry，GCMS）的主要用途是与液相色谱-串联质谱法（Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry，LC-MS/MS）、核磁共振（Nuclear Magnetic Resonace, NMR）联合对体外检材进行结构确证，较少用于常规筛选，一般不作为定量方法。 针对新型化合物体外样品的定性分析有成熟的方法供参考，XIANG等、QIAN 等用乙酸乙酯提取样品，氮吹干燥后以甲醇复溶进样GC-MS，高效鉴定出了流入我国的二氯西泮（diclazepam）、氟阿普唑仑（flualprazolam）。 若使用GC-MS 对苯二氮 类药物进行定量分析，则需要特别注意气相色谱方法的选择和色谱数据分析，因为苯二氮 类药物中有些化合物受热不稳定，在气相色谱中会发生不定量分解。 此外，苯二氮 类需要衍生化处理以改善色谱行为，最常使用的衍生化试剂为MTBSTFA。

4.3 液相色谱-质谱法

法医毒物鉴定常用的液相色谱-质谱法（Liquid Chromatography Mass Spectrometry，LC-MS）在新型苯二氮 类策划药分析中同样有广泛应用。 与GCMS 相比，LC-MS 的样品提取简便、 运行时间短、可分析的化合物范围更广，既可作为初始筛选技术，也能用于筛选之后的定性与定量。

LC-MS/MS主要用于低含量化合物的定量分析。 CRICHTON 等采 用LC-MS/MS 对 芬 纳 西 泮（phenazepam）及其主要代谢物3-羟基芬纳西泮在29例死后样本中的组织分布和含量分布进行了定量分析，对血浆中芬纳西泮的LOD 为0.3ng·mL，定量限（Limit of Quantitation，LOQ）为0.7 ng·mL，对3-羟基芬纳西泮的LOD 为7 ng·mL，LOQ 为16 ng·mL。结果表明，组织/体液和股动脉血药物浓度之间没有直接相关性，建议采用股动脉血药浓度解释尸体药物水平。 相比LC-MS/MS，液相色谱高分辨质谱法（Liquid Chromatography High Resolution Mass Spectrometry，LC-HRMS） 具有更强的结构确证能力，适用于新型苯二氮 类策划药及未知代谢物的结构分析。 VIKINGSSON等使用液相色谱-四极杆飞行时间质谱法（Liquid Chromatography Quadrupole Time of Flight Mass Spectrometry， LC-QTOF-MS）对比甲氯西泮（Meclonazepam）在肝微粒体、肝细胞、小鼠模型和真实尿液样本中的代谢物，结果表明小鼠模型和肝细胞均能良好模拟人体代谢，而肝微粒体则模拟性不足。

5 案例应用

实际案例中，药物滥用者通常会将苯二氮 类与阿片类药物合用以增强欣快感，或将其与兴奋剂合用以缓和躁狂情绪。根据UNODC 统计数据，2021年涉及新型苯二氮 类策划药的报告中，68%为药驾（DUID）案例，16%为尸检案例，3%为急诊病例；出现频率最高的化合物为氟阿普唑仑（n=494）、依替唑仑（n=371）、氟溴唑仑（n=271）和科纳唑仑（n=152）。 表3 总结了新型苯二氮 类策划药在真实案例中的检出含量。 案例中广泛存在多药摄入（中毒）现象，要求筛选方法系统全面；个案含量差异较大，要求分析方法有良好的线性范围。 由于药物间的协同作用会加重中枢抑制，在各药物均为低剂量摄入时也可能致死。

6 结语

新型苯二氮类策划药通常在毒驾和药物辅助犯罪案件中发现，未知结构的新型苯二氮类策划药的出现给法医毒物学工作者带来极大的挑战。 除此之外，新型苯二氮类策划药的分析工作还面临着代谢物结果解释等难题，而解决问题的基础是建立灵敏且可靠的分析方法。 本文通过综述新型苯二氮类策划药在构效关系、体内过程、样品处理方法以及分析方法上的研究进展，以期为苯二氮类新型策划药相关研究提供参考。

型类构结氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，3-2息信构结学化药划策类 氮二苯名 命IUPAC）-3- hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-（2-chlorophenyl 7-bromo-5-diazepin-2-one）-1-me- thyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one（4-chlorophenyl 7-chloro-5-4-[[7-bromo-5-（2-chlorophenyl）-2-oxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]oxy]-4-oxo-butanoicacid）-7-nitro-1,3-dihydro-2H-[1,4]（cyclopropylmethyl）-1-（2-chlorophenyl 5--benzodiazepin-2-one）-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-（2-chlorophenyl 7-chloro-5-benzodiazepin-2-one）-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 7-bromo-5-）-1,3-dihy- dro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 5-）-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-（2-chlorophenyl）-5-（3S 1,4-benzodiazepin-2-one 5-（2-chlorophenyl）-1-methyl-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one）-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 7-chloro-5-5-（2-fluorophenyl）-3-hydroxy-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one）-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 7-chloro-5-7-bromo-5-（2-chlorophenyl）-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one）-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one（2,6-difluorophe- nyl 7-chloro-5-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-thione）-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-（3,4-dimethoxyphenyl 1-2,3-benzodiazepine型新1 认确份年2015 2016 2019 2016 2013 2013 2016 2014 2018 2016 2014 2017 2007 2017 2017 2018表 号CAS 70030-11-4 14439-61-3 172986-25-3 1998158-84-1 2894-68-0 2647-50-9 2558-30-7 58662-84-3 5527-71-9 2886-65-9 74723-10-7 2886-65-9 51753-57-2 39080-67-6 4547-02-8 22345-47-7称名文中泮西纳芬基3-羟泮西氯4′-——泮西氯二泮西溴氟泮西硝氟甲去泮西氯甲—泮西氟甲去—泮西地氟甲去泮西纳芬——泮索非托物合化3-hydroxyphenazepam 4′-chlorodiazepam cinazepam cloniprazepam diclazepam flubromazepam fonazepam meclonazepam methyl clonazepam N-desalkylflurazepam ）（norflurazepam nifoxipam norfludiazepam phenazepam difludiazepam thionordazepam tofisopam号编1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

型类构结氮二吩噻氮二唑三吩噻氮二唑三吩噻氮二唑三吩噻氮二唑三吩噻氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三名 命IUPAC 5-phenyl-1,3,6,7,8,9-hexahydro-2H-[1]benzothieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one 2-ethyl-9-methyl-4-phenyl-6Hthieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine）-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno（2-chlorophenyl 4-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine）-9-me- thyl-6H-thieno[3,2-f]（2-fluorophenyl 2-chloro-4-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine）-2-ethyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo（2-chlorophenyl 4-[4,3-a][1,4]diazepine 1-（8-chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,5-a] [1,4]benzodiazepin-1-yl）-N,N-dimethylmethanamine）-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]（aminomethyl[2-[3--5-chlorophenyl]phenyl-methanone 8-bromo-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine）-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo（2-chlorophenyl 6-[4,3-a][1,4]benzodiazepine 8-chloro-6-（2-fluorophenyl）-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine）-1-me- thyl-4H-[1,2,4]triazolo（2-fluorophenyl 8-bromo-6--[4,3-a][1,4] benzodiazepine）-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo（2-fluorophenyl 6-[4,3-a][1,4]benzodiazepine 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine 8-bromo-6-（2-chlorophenyl）-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine）-4H-[1,2,4]triazolo（pyridin-2-yl 8-bromo-1-methyl-6-[4,3-a][1,4]benzodiazepine认确份年2019 2014 2011 2017 2015 2015 2014 2016 2015 2017 2014 2016 2015 2018 2012 号CAS称名文中物合化29462-18-8泮西他苯bentazepam 40054-73-7—deschloroetizolam 40054-69-1仑唑替依etizolam 54123-15-8—fluclotizolam 40054-68-0—metizolam 37115-32-5仑唑地阿adinazolam 69505-70-0—’ ‘precursor alprazolam 71368-80-4仑唑溴bromazolam 33887-02-4仑唑纳科clonazolam 28910-91-0仑唑普阿氟flualprazolam 612526-40-6仑唑溴氟flubromazolam 2243815-18-9 仑唑硝氟flunitrazolam 28910-99-8—nitrazolam 87213-50-1仑唑纳芬phenazolam 39243-02-2仑唑吡pyrazolam 1表续号编17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

献文考参[19][20][21][22][23][22-24][25-26][10][27]，28][2[22.29-30][31-32][20]，33]，24[16[20，34]，35-36][31，22][16[20][21][29，37][38][39]数参间时学力动代药1～3 h期衰半除消 天6～19物谢，代右左 天4体原3.4～7.1 h期衰半除消；106.4 h期衰半除消 天28物谢，代右左 天6限时出检体80 h期衰半除消40～144 h期衰半除消17 h期衰半除消60 h期衰半除清原物谢代的药划策类 氮二苯型新 2表物谢代泮西氯-4-甲去基-，羟泮西氯-4-基，羟泮西氯-4-甲去仑唑司，艾仑唑普阿-基羟，α-仑唑地阿甲去 二，N-，N仑唑地阿甲去N-物合结酸醛，葡仑唑溴-基羟，二仑唑溴-基羟，苯仑唑溴-基羟，4-仑唑溴-基羟α-物合结酸醛，葡仑唑纳科基-氨酰，乙仑唑纳科甲，去仑唑纳科基，羟仑唑纳科-基氨8-，泮西硝，氯物代取，氧物代取基羟，二物合结酸醛葡其及物代取基羟， 单物代取基氨7-泮西硝氯-基羟-3-基氨，7-泮西硝氯-基羟3-物代取基羟，二物代取基羟单 位2/6/9泮西拉，劳泮西洛，地泮西甲氯仑唑替依基羟乙，8-仑唑替依-基羟α-物合结酸醛，葡仑唑普阿-氟基羟，二仑唑普阿-氟基，4-羟仑唑普阿-氟基α-羟物合结酸醛葡其及泮西溴氟-溴去-基羟，3-泮西溴氟-溴， 去泮西溴氟-基羟3-合结酸醛，葡仑唑溴氟-基羟，二物代取基羟置位知，未仑唑溴氟-基羟，4-仑唑溴氟-基羟α-，仑唑硝-氟基羟，二仑唑硝-氟基，4-羟仑唑硝-氟基，α-羟仑唑硝-氟基8-氨仑唑硝氟-基硝，去仑唑硝氟-基氨酰乙， 8-仑唑硝氟基-羟-基氨8-泮西硝氟甲去-基，羟泮西硝氟甲去-基羟，3-泮西硝氟甲去-基氨7-泮西氯甲-基羟-基氨酰乙，7-泮西氯甲-基，羟泮西氯甲-基氨酰乙，7-泮西氯甲-基氨7-物合结酸醛，葡物代取基羟，二物代取基羟单置位知8/6/未物合结酸醛，葡物代取基羟，二物代取基羟单物合结酸醛，葡物代取基氨酰乙，7-物谢代基硝，去物代取基氨7-物代取基羟单，α/4 位物代取基8-氨物合结酸醛，葡仑唑纳芬基羟，二仑唑纳芬基羟，4-仑唑纳芬基羟α-物合结酸醛，葡仑唑-吡基，4-羟仑唑-吡基α-羟泮索非托基甲去 位，7，3泮索非托基甲去 位，7，4泮索非托基甲去 位3/4/7/8物谢代化基氧甲置位知，未泮西纳芬-基羟3-物合化泮西氯4′-仑唑地阿唑乙氯去仑唑纳科Cloniprazepam Deschloroetizolam泮西氯二仑唑替依仑唑普阿氟泮西溴氟仑唑溴氟仑唑硝氟泮西硝氟甲去泮西氯甲metizolam N-desalkylflurazepam nifoxipam nitrazolam 仑唑纳芬仑唑吡泮索非托泮西纳芬

献文考参[61][8][62-63][22][64][65-66][67][63, 68][66, 69][10, 70-71][72-73][66, 74-75][74-77][78][65][79][9][65, 69][80][81][82-84][66, 85-87][59, 88-90]质基他其-1；·mg：0.107 ng发头-1·mL：33 ng液体璃玻围范质基液尿-1 82.1 ng·mL -1·mL 8～100 ng-1·mL 3～72.1 ng-1 105 ng·mL -1·mL 500 ng度浓量质出检的中例案实真在药划策类 氮二苯型新 3表）浆、血清血（含质基液血-1 18 ng·mL）-1（12 h·mL）、9 ng-1（8 h·mL）、15 ng-1（4 h·mL 77 ng-1·mL 6～10.2 ng -1·mL 11 ng-1·mL 3.5 ng-1·mL 5.1～61 ng -1 70 ng·mL-1 103～281 ng·mL -1·mL 40～330 ng-1·mL）15～2 820 ng血-1；（心·mL）1～770 ng周（外-1·mL 8～14.6 ng-1·mL 4.4～68 ng-1·mL 2.1～68 ng-1·mL 411 ng-1·mL 600 ng-1·mL 830 ng-1 59 ng·mL-1·mL 0.48～100 ng -1·mL 1～70 ng-1·mL）28 ng血-1；（心·mL）28 ng周（外-1·mL 490～1 200 ng-1·mL 12～3 200 ng-1 10～2 520 ng·mL龄年24 26 26-34 31 30 18～52 28 31～34 20～42 28～59 16～18 20～51 21～57 25 37 24 27 17～35 33～49 27 26～42 18～50 26～46型类例检尸诊急检尸诊急驾药检尸诊急驾药检尸诊急驾药检尸诊急驾药检尸诊急驾药检尸检尸诊急驾药检尸案物合化adinazolam Onaclzolam deschloroetizolam Diclazepam Etizolam Flualprazolam flubromazepam Flubromazolam pyrazolam Phenazepam