益白方湿敷联合长波紫外线治疗局限性硬皮病的疗效及对皮肤硬度的影响※

李 晨 李晓云△ 蔡寅霄 宋真真 熊建军 王晓军

(1.石家庄平安医院风湿病科，河北 石家庄 050025;2.石家庄平安医院中医科，河北 石家庄 050025)

局限性硬皮病(localized scleroderma, LSC)又称为硬斑病，是皮肤科临床常见的一种慢性炎症性疾病，患者在发病过程中会表现出不同程度的皮肤干硬、色素沉积、红斑及血管扩张等多种症状，并且部分患者还会伴有瘙痒或刺痛等不适感[1-2]。流行病学调查显示[3]，长波紫外线(UVA)是目前临床常用的一种物理光学疗法，但单纯的UVA治疗也存在疗效不足的弊端，需要联合其他治疗方案提高治疗效果。LSC属中医“皮痹”范畴，常因风寒湿热等邪气阻滞气机，血行不畅，经络闭塞不通而发病，故本病的主要证型为气血痹阻证，治当活血化瘀，理气通痹。本研究采用益白方湿敷联合UVA治疗LSC患者30例，并与单纯UVA治疗30例对照，观察临床疗效及对皮肤硬度的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月至2021年1月石家庄平安医院风湿病科LSC门诊患者60例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。其中男31例，女29例，年龄35～55岁，病程为2～3个月，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断依据《中国临床皮肤病学》[4]相关标准。中医诊断参照《中西医结合风湿免疫病学》[5]皮痹气血痹阻证诊断标准，证见：皮干厚硬，皮红色深，刺痛瘙痒，舌淡，苔白，脉紧。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述的中、西医诊断标准；②年龄18～65岁；③能够耐受UVA治疗的患者，无治疗禁忌证；④对所用药物无过敏反应的患者；⑤患者严格执行治疗方案；⑥患者知情同意并自愿参加本研究。本研究通过医院医学伦理委员会审查批准。

1.2.3 排除标准 ①同时伴有其他种类的皮肤科疾病；②对益白方有禁忌证或过敏反应的患者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在严重器官感染的患者；⑤评价方案数据统计不完整的患者。

1.2.4 剔除标准 ①未严格执行治疗方案的患者；②中途因各种原因自愿退出的患者；③随访期间失访的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 采用UVA干预。应用紫外线治疗仪(型号： 4SERIES， 重庆德马光电技术有限公司)，根据患者的病情程度选择合适的治疗剂量，推荐的首次剂量为 20 J/cm2，同时在治疗后根据患者的治疗效果决定是否增减光疗剂量，通常增减剂量每次不超过5～10 J/cm2，总调整剂量不超过 50 J/cm2，每日治疗1次，每周治疗5 d后休息2 d。

1.3.2 观察组 在实施常规UVA治疗后加益白方外敷治疗。患者治疗结束后在皮损部位予益白方外敷治疗。益白方药物组成：白芷、当归、丹参各10 g，三七、白术、没药、茯苓、赤芍、牡丹皮、甘草各6 g。以上中药粉碎机粉碎后过40目筛，混合均匀并以适量蜂蜜调制成糊状，在患者硬皮处湿敷，每日换药1次。

1.3.3 疗程 2组疗程为8周。

1.4 观察项目及方法 观察2组治疗前后症状评分、中医证候积分、生活质量评分及血清学生长因子和细胞因子指标、红细胞沉降率(ESR)及治疗期间不良反应。

1.4.1 症状评分 皮肤硬度以Steen VD评分法[6]对患者全身主要的26个解剖位置进行评分，该量表得分范围0～9分，分值越低患者的皮肤硬度越轻。

1.4.2 中医证候积分 参照《实用中医风湿病学》[7]，根据患者皮干厚硬、皮红色深、刺痛瘙痒、舌淡苔白的无、轻度、中度、重度记分，每项0～3分，总分范围0～12分，分值越低证候越轻。

1.4.3 生活质量评分 采用皮肤病生活质量指数(DLQI)[8]评估患者的生活质量，该量表包括10个评分项，每项得分0～3分，总得分0～30分，分值越低患者的生活质量越好。

1.4.4 血清学生长因子指标 采集患者空腹肘静脉血，以医用高速离心机(ASD-10S型，盐城国风医疗设备公司)离心，取血清，以酶联免疫吸附法(ELISA)检测血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、结缔组织生长因子(CTGF)水平。

1.4.5 红细胞沉降率(ESR) 采集患者空腹肘静脉血，以魏氏分析法进行检测，检测仪器为ORON-200型全自动动态血沉仪(深圳市希莱恒医用电子有限公司)，抗凝剂由石家庄康卫仕医疗器械有限公司提供。

1.4.6 血清细胞因子指标 采用放射免疫分析仪(CEA-800A型，青岛恒兴医疗设备公司)，放射免疫分析法检测胸腺活化调节趋化因子(TARC)、转化生长因子β1(TGF-β1)水平，试剂盒由广东环凯生物技术公司提供。

1.4.7 安全性评估 统计治疗期间不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 参照《中国临床皮肤病学》[4]，治愈：治疗后硬化、萎缩等皮肤症状完全消退，脱落的毛发重新再生；显效：皮肤硬化等症状改善60%以上；有效：皮肤硬化等症状改善20%～60%；无效：皮肤硬化、萎缩、色素沉着改善<20%。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数) /总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率93.33%(28/30)，对照组总有效率70.00%(21/30)，观察组疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗前中医证候各项评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后皮干厚硬、皮红色深、刺痛瘙痒、舌淡苔白评分均较本组治疗前降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组治疗后，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分,

2.3 2组治疗前后Steen VD 评分、DLQI评分比较 2组治疗前Steen VD 评分、DLQI评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组Steen VD 评分、DLQI评分均较本组治疗前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组治疗后，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后Steen VD 评分、DLQI评分比较 分,

2.4 2组治疗前后血清生长因子水平比较 2组治疗前血清生长因子VEGF、bFGF、CTGF水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后VEGF、bFGF、CTGF水平均较本组治疗前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组治疗后，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血清生长因子水平比较

2.5 2组治疗前后ESR水平比较 2组治疗前ESR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后ESR水平均较本组治疗前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后低于对照组治疗后，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后ESR水平比较

2.6 2组治疗前后血清细胞因子水平比较 2组治疗前细胞因子TARC、TGF-β1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后TARC、TGF-β1水平均较本组治疗前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组治疗后，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组治疗前后血清细胞因子水平比较

2.7 2组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率13.33%(4/30)，对照组10.00%(3/30)，2组比较差异无统计学意义 (P>0.05)。见表8。

表8 2组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

LSC主要是指以皮肤硬化为唯一或主要症状的一类临床常见的皮肤科疾病，在临床诊断和分型中根据硬皮病的症状特点可分为点滴型、斑块型、线状和泛发型等，并且在诊断过程中通过有皮肤局限性硬化的触诊及皮肤组织活检等病理诊断加以确诊[9]。临床调查研究显示，LSC在临床上有较高的发病率，对于其发病机制的研究也在不断深入，现有的研究认为主要与患者的自身免疫功能异常、血管病变、T细胞凋亡等多种因素有密切关系[10]。也有研究报道显示，LSC的发生与感染、创伤皮肤受到外界刺激、皮肤表皮缺血性损伤以及环境因素刺激等诱发因素有关[11]。LSC发生后需给予积极有效地治疗措施以延缓患者的病情，其中UVA治疗是目前治疗该病的一项重要措施。治疗过程中通过紫外线等射线的作用穿透患者病灶处的皮肤，以射线的热刺激对硬皮病局部参与调节免疫应答的巨噬细胞和浆细胞发挥相应的治疗作用，调节机体的免疫功能状态，减少炎症细胞浸润。但长期单纯应用UVA治疗，临床疗效也差强人意，另外单纯的UVA光疗还存在刺激性大，患者不耐受等问题。

中医学认为，LSC属“皮痹”“皮痹疽”范畴，患者卫外不固，复感风寒湿邪，阻于脉络，营卫不和，气血阻滞，运行不畅，故见皮肤硬化、光滑发紧。素体虚弱，气血痹阻，无以荣养肌肤，痹阻日久生热，不通则痛，可见皮肤、关节瘙痒、刺痛。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱则气血生化乏源。因此，临床应以活血化瘀、理气通痹为主要治疗原则[12]，辅以益气健脾。益白方方中当归、丹参、三七养血活血，化瘀通痹，没药、白芷祛风活血，消肿生肌，白术、茯苓益气健脾。UVA治疗患者易发生红斑刺痛，加用赤芍、牡丹皮凉血消斑，更有活血之效，既助当归、丹参、没药等活血之力，又能减少局部不良反应[13]。甘草调和诸药。诸药合用，共奏活血化瘀、理气通痹之功效。本研究结果表明，治疗后观察组患者Steen VD 评分、中医证候积分、DLQI评分均低于对照组(P<0.05)，表明益白方外敷能够改善患者的皮肤硬度和中医证候，提高患者的生活质量，取得良好的治疗效果。另外，观察组增加益白方外敷治疗，患者的不良反应未显著增加，提示安全性良好。

LSC发病一个重要原因是生长因子水平的异常表达，患者在发病过程中表现为VEGF、bFGF、CTGF水平的异常升高。VEGF 是一种分子量为34～35 kD的糖蛋白，由人脑垂体前叶分泌，是一种高度特异的血管内皮细胞的有丝分裂原，分布在血管内皮细胞表面，是促进内皮细胞增殖、促进血管形成和毛细血管通透性提高的调节因子。bFGF能调节表皮与上皮细胞生长及分化增殖，促进毛细血管生长，改善细胞微环境，从而保持细胞的活性，促进皮肤和黏膜创伤的愈合。CTGF存在于上皮细胞、内皮细胞、软骨细胞等组织中，促进纤维细胞的增殖、迁移等进程，与成纤维作用息息相关。本研究结果显示，观察组治疗后生长因子VEGF、bFGF、CTGF水平均低于对照组(P<0.05)，表明益白方外敷能够降低患者的生长因子水平。

LSC的发生发展伴随着ESR升高及细胞因子水平的异常改变。LSC患者由于慢性炎性反应可出现ESR加快。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、转化生长因子等。TARC为趋化因子家族中的一员，能将辅助性T淋巴细胞2(Th2)从外周血募集至患者机体的主要炎症部位[14]。TGF-β1是转化生长因子家族中的一员，能选择性刺激血管内皮细胞分裂增殖，在硬皮病红斑、色素沉着及血管扩张、皮层硬化的形成中发挥重要作用。本研究结果表明，治疗后观察组ESR、TARC、TGF-β1水平均低于对照组(P<0.05)，证实益白方外敷能够降低ESR，调节TARC、TGF-β1水平，改善机体的炎性反应及抑制血管内皮细胞增殖。这是因为益白方中的茯苓、当归、赤芍等多味中药具有解毒、抗炎、活血、祛瘀的功效，能够抑制机体的炎性反应[15]。

综上所述，UVA治疗联合益白方湿敷对局限性硬皮病患者治疗效果良好，可降低患者的皮肤硬度，提升患者的生活质量，降低患者生长因子水平，调节ESR及细胞因子的异常表达，治疗安全性良好，可临床推荐应用。由于研究时间的限制，本研究也存在一定的不足之处，在益白方联合UVA治疗应用中对于LSC患者远期疗效及复发情况尚未进行研究观察，需要今后进一步深入探讨。