电针联合抗精神病药物治疗精神分裂症降低PANSS评分的Meta分析

布 凡 ，柴剑波， 白 冰，彭爱能，赵永厚

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150036；2.黑龙江神志医院，黑龙江 哈尔滨 150036)

精神分裂症(Schizophrenia，SZ)发病缓慢且隐蔽，在全年龄人群中，青壮年由于个人或社会因素更容易罹患[1]。本病相当于中医学的“癫狂病”。癫病以精神抑郁，喃喃自语，疑重虑重为特征；狂病以精神亢奋，情绪激动为特征。以氯氮平为主的第二代苯二氮卓类药物，因其具有显著的镇静效果，所以用来治疗以阳性症状为主要表现的SZ。但由于治疗剂量偏高，导致不良反应发生率及程度也随之提高，长期服用可影响到患者血糖、血脂代谢[2]，部分患者可出现体重异常[3]。利培酮与氯氮平同为新型抗精神病药物(AP)，在临床上疗效显著且不良反应较少、耐受性良好，已成为一线抗精神病药，但临床效果仍不理想[4]。当治疗处于激越状态的SZ患者时，长期联合服用氟哌啶醇与利培酮，易引发一系列的锥体外系不良反应，如急性肌张力障碍[5]。部分患者对AP治疗不敏感，30%～40%的Ⅱ型患者使用抗精神病药的效果相当有限[6]，常规治疗大多也只是针对症状使用药物以控制精神病性临床表现为主，几乎难以达到完全治愈的效果。因此，如果仍然把单纯使用AP来作为治疗该疾病的主要方法，那么将不仅在治疗效果上有部分局限性，不良反应也是不可忽视的问题。

在现阶段，应用电针联合AP治疗SZ已在临床上逐步得到了推广，在治疗上取得了较为可观的效果[7]。本项研究采用Meta分析方法，对电针联合AP与单纯AP在治疗SZ后的阳性与阴性症状量表(PANSS)各项评分进行对比，从而探究电针在其AP的基础上，是否能对其治疗结果产生积极作用。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索数据库：中国知网、维普、万方等。检索时间从2000年1月1日至2021年11月1日。检索采用主题词和非主题词相结合的方式，中文检索词为：“精神分裂症”“电针”“抗精神病药物”。英文检索词为：“Schizophrenia”“Electroacupuncture”“Anti-psychotics” 。

1.2 研究类型 公开发表的RCT。

1.3 文献纳入与排除标准 纳入标准：①国内外公开发表的RCT；②研究对象：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版标准(CCMD-3)或第10版标准(CCMD-10)的SZ患者；③评价指标至少包括阳性与阴性症状PANSS评分当中的至少一项。

排除标准：①重复发表或研究数据重复的文献；②文献中样本量<20；③文献为非随机或者半随机试验；④研究对象的诊断标准不明确；⑤治疗组干预措施非电针与药物结合治疗；⑥未包含主要结局指标；⑦伴有其他器质性病变或严重疾病的SZ患者。

1.4 干预措施 治疗组患者电针联合AP治疗，对照组患者AP治疗。

1.5 结局指标 ①PANSS总分；②PANSS阳性症状评分；③PANSS阴性症状评分；④PANSS 一般精神病理评分；⑤临床疗效。

1.6 文献筛选及数据提取 2名研究者预先提取以下信息：研究者姓名、发表年、样本量、干预措施及疗程，考察的结局指标为PANSS各个评分。

1.7 方法学质量评价 由2名研究者依据Cochrane偏倚风险评估标准对纳入研究的方法学质量进行评价。

1.8 统计学方法 采用Review Manager对文献结果进行分析。连续数据用均数差值(STD Mean Difference，SMD)表示，二分类数据采用比值比(Odds Ratio，OR)表示，统计均采用随机效应模型(REM)，以95%可信区间(CI)表示。异质性采用I2检验，I2<50%为轻度异质性,I2≥50%中高度异质性，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献概况 共检索出60篇文献，根据排除标准筛选，最终纳入12篇(蒋培荣,2011 #100;姚丰菊,2006 #98;熊典樟,2010 #95;王雪梅,2016 #93;王萍,2005 #99;刘晓利,2018 #91;林峰,2018 #92;廖彦萍,2019 #90;李群,2020 #89;范洪峰,2015 #94;陈凯,2008 #97;陈建萍,2008 #96)，见图1(表1)。

图1 文献检索流程图

2.2 研究对象比较 12项研究共观察899位SZ患者，治疗组总数452例，对照组总数447例。

2.3 干预方法比较 12项研究中AP用药频次分别是阿立哌唑：1次；氟西汀：1次；利培酮：4次；喹硫平：1次；氯氮平：3次；奥氮平：1次；常规AP：1次。

2.4 纳入文献质量评价 见图2、3。

图2 纳入文献的偏倚风险总结图

2.5 PANSS各项分数比较及结果分析

2.5.1 PANSS总分比较及结果分析：共有12项研究(n=899)报告了治疗组与对照组PANSS总分情况，异质性分析结果显示P<0.001、I2=91%,故采用REM进行分析Meta分析。治疗组明显低于对照组[P<0.001，SMD=-1.06，95%CI(-1.53，-0.59)]，见图4。

2.5.2 PANSS阳性症状评分比较及结果分析：共有7项研究(n=547)报告了治疗组与对照组PANSS阳性症状评分情况，异质性分析结果显示P<0.001、I2=91%,故采用REM进行分析Meta分析。治疗组明显低于对照组[P=0.01，SMD=-0.76，95%CI(-1.35,-0.18)]，见图5。

2.5.3 PANSS阴性症状评分比较及结果分析：共有8项研究(n=607)报告了治疗组与对照组PANSS一般精神病理评分情况，异质性分析结果显示P<0.001、I2=89%,故采用REM进行分析Meta分析。治疗组明显低于对照组[P<0.001，SMD=-1.03，95%CI(-1.55,-0.51)]，见图6。

图3 纳入文献的偏倚风险图

图4 PANSS总分森林图

图5 PANSS阳性症状评分森林图

图6 PANSS阴性症状评分森林图

2.5.4 PANSS一般精神病理评分比较及结果分析：共有7项研究(n=547)报告了一般精神病理评分情况，异质性分析结果显示P<0.001、I2=91%,故采用REM进行分析Meta分析。治疗组明显低于对照组[P<0.001，SMD=-0.79，95%CI(-1.38,-0.20)]，见图7。

图7 PANSS一般精神病理评分森林图

2.5.5 临床疗效比较及结果分析：共有8项研究(n=575)报告治疗组与对照组临床疗效评分情况，异质性分析结果显示P>0.05、I2=3%,故采用REM进行分析。治疗组总有效率为77.2%，对照组为58.9%。治疗组明显低于对照组[P<0.001，SMD=2.45，95%CI(1.67,3.58)]，见图8。

图8 临床疗效森林图

2.6 PANSS总分偏倚分析 按照亚组类别分别进行偏倚检验，绘制漏斗图，见图9。本研究的漏斗图(Jadad≥4)对称性较好，P>0.05；漏斗图(Jadad<4)对称性一般，P>0.05。同时进行偏倚检验得出P>0.05，因此可以判断本次研究的文献不存在发表偏倚。

图9 偏倚检验漏斗图(左：Jadad≥4；右：Jadad<4)

3 讨 论

现阶段临床实验研究对SZ的病因还不能明确查出，其发病机制仍是医学领域上的一个空白[8]。近年来，SZ患者总人数不断上升，并且呈现出年轻化的趋势，患者人数在全世界范围内大约有总人口数0.5%～1%；男性发病的高峰年龄在20～28岁，而女性发病的高峰年龄在26～32岁，且发病率男性高于女性，城市高于农村[9]。

SZ在我国古代医籍早有记载。早在《内经》上，便记录了生铁落饮来治疗阳性症状为主的SZ。张景岳认为，生铁落五行属金，其气寒而重，其性沉下有所止，故能安魂潜魄，重镇心神。在辨证上，《难经》明确提出以阴阳为纲领，将SZ分为阳证与阴证：阴盛则癫，阳盛则狂，气血不循其经，脏腑功能失调，痰、火、瘀等病理产物内生，从而又转化为病因。或痰气郁结，蔽阻清窍；或火邪上炎，热扰心神；或瘀阻脑络，血脉不通。在病位上，则与心肾肝脾密切相关。心为君主之官，通神明。若心有疾心包代为受之，则性情妄作，喜乐不收，神明不守，心失所养。肝喜条达，若终日抑郁，失其疏泄，气血津液凝滞不通，甚则郁而生火，火不寄于相位，相火妄动，致心神不宁。脾主运化，滋腻之品碍脾失运，津液无所运化，内停化痰，三焦受阻，孔窍被蒙。

在针刺辨证取穴治疗SZ的治疗方案中，应用于临床最广的即为“十三鬼穴”，被广泛应用于抑郁症、神经官能症、认知障碍等其他神志病治疗[10]。一些特定穴也常常用于临床治疗。百会位巅顶，属督脉，为百脉汇聚之处，与脑联系密切，可明显改善脂多糖诱导的认知障碍[11]；印堂位于眉心，两眉头之间为“阙”处，与百会同用，可提升开窍宁神之效用[12]。手厥阴心包经主治神志病、心胸病，其络穴内关更是为治疗癫、狂、痫等诸多神志疾患的要穴，可以起到补养心血、和胃化浊的功效[13]。神门穴为心经原穴，实证刺之可泻心火，虚证刺之可补心神，能双向调节心系疾病，引阴达阳，疏利气机[14]。对足三里进行针刺可改善神经元凋亡和认知功能障碍[15]。从取穴特点上分析，对SZ针刺治疗原则根据经络腧穴功用相配伍，以提神醒脑开窍为大法，同时配合息风豁痰通络，相辅相成，以达到最佳疗效。太冲、合谷、三阴交等腧穴用于治疗SZ也有明显效果，可在主穴基础上辨证取穴，提高针刺效果[16]。

电针不仅以传统针刺为核心，更是在此基础上与现代脉冲电疗相结合，是一种应用广泛的精神性疾病的辅助治疗。电针的治疗机制为在针刺进行手法后得气的基础上，电流以毫针为导体作用于腧穴，以达到电刺激穴位，加强得气感应的目的，寻求能够更好地防治疾病。相比普通针刺，电针在普通针刺的基础上，通过与双向脉冲电两种刺激形式刺激腧穴。面对不同的症状，调节电针仪选用不同功能的波形脉冲，能够更好地加速气血循环，增强对肌力及肌张力的调节，使止疼镇痛的效果更明显[17]。电针可以激活三叉神经节神经元的外周分支使感觉信息从脊髓传输到大脑，最终通过激活外周自主神经通路调节生理学的各个方面。SZ的一个经典病因学假设是谷氨酸(Glu)能神经元功能障碍[18]。Glu能理论基于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂诱导SZ样症状的能力，NMDAR拮抗剂苯环利定阻断Glu激活的突触后电流并诱发SZ样症状，为Glu假说提供了支持[19]。Holubova等[19]发现选择性非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801的应用导致NMDAR功能减退，导致阳性、阴性和认知SZ症状。将MS-249治疗对MK-801诱导的SZ样行为的疗效与负NMDAR调节剂谷氨酸孕酮(PA-Glu)的抗精神病作用进行了比较。由于NMDAR在神经元可塑性、学习和记忆中起关键作用，增强作用可能会增强记忆功能和抗精神病作用等非特异性行为反应，正向调节NMDAR可以影响除记忆形成之外的其他神经生物学过程，例如焦虑和对压力的反应。NMDAR拮抗剂显示出强大的抗焦虑特性，表明这种神经递质系统参与了焦虑的调节。应用NMDAR增强剂，特别是通过NMDAR对甘氨酸调节位点发挥作用的药物，可以显著减轻SZ患者的精神症状和认知症状。

Cui等[20]用模型实验证明了电针刺激可使抑制性神经元NMDAR活性降低，使Glu神经元去抑制，增加Glu突触活性，以此治疗SZ患者阳性和阴性症状。Gao等[21]建立动物模型，认为针刺可调节Glu表达水平。通过使用高频和低频电针，发现脊髓NMDAR1、NMDAR2A等表达的上调水平均能被显著降低。Qi等[22]建立内脏疼痛动物模型，同样地通过交替使用高频和低频电针降低了延髓头端腹内侧区NMDAR1的表达水平，证明了中枢神经系统中的Glu和NMDAR的表达可通过电针刺激调节。Zhou等[23]提出电针可通过STAT3和PI3K信号通路，上调Glu受体水平，对神经起到保护作用，缓解退行性神经病变症状。NMDA损伤后NF-κB的抑制显著增强了Ascl1过度表达Müller胶质细胞向神经元样细胞的重编程。抑制NF-κB后视网膜胶质细胞的scRNA序列揭示了通过TGF-β2与信号转导的协调以及NFI和Id转录因子的抑制。Smad3信号转导子或Id转录因子的抑制增加了Ascl1过度表达Müller胶质细胞产生的神经元样细胞的数量。我们得出结论，NF-κB是一个关键的信号中枢，在Muller胶质细胞损伤后被激活，介导免疫细胞的聚集，并抑制Müller胶质细胞神经。

炎症是导致SZ发病的临床关键机制[24]。SZ患者在神经退行性变期间，促炎性胶质细胞产生促炎细胞因子(IL-1β和TNF-α等)，在增强了炎症反应的同时，还加强了神经毒性。电针刺激可降低TGF-β1/p38通路的活性，上调ERK1/2和Smad3的表达，调节TGF-β1/Smad3/p38/ERK1/2信号通路的活性发挥抗炎的治疗作用；也可以通过胆碱能和5-HT受体的介导降低炎症反应[25]。Pan等[26]假设血液免疫基因的变化可能与大脑皮质结构(如皮质变薄)及其连接性的改变有关，导致SZ患者认知能力的下降。

基于小胶质细胞假说，Mo等[27]进行了相关实验。对神经元严重损伤的小鼠进行电针治疗，观测到该组小鼠的神经元细胞丢失、核收缩和形态学改变显著减少。因此认为电针能够调节异常的ERK/JNK/P38信号通路，使ERK、JNK和p38的表达水平下调，损害性促炎细胞因子降低，抑制炎性反应。SZ患者体内小胶质细胞活化转变为的M1型损害因子后，在神经细胞内的累积能够增加氧化应激和神经毒性，促炎细胞因子产生增多。电针一方面可以降低IL-1β、IL-6等促炎因子，另一方面能够使小胶质细胞极化为M2型保护因子，双向抑制炎性反应，下调TLR4/NF-κB信号通路的表达，降低毒性细胞因子释放，保护中枢神经，预防神经退行性病变[28]。

运用电针代替传统手法运针，通过人体经络反应改变神经递质水平、抑制炎症因子的产生、减轻氧化应激，双向调节大脑皮质的兴奋或抑制状态及全身或局部的生理、病理的过程达到治疗作用，补充单纯药物治疗的短板。在起到直接治疗作用的同时，还能改善靶器官的反应性、敏感性和阈值等指标，促进药物在体内的吸收[29]。电针刺激参数稳定，能够加强针刺对机体的兴奋或抑制双向调节作用，在临床治疗上具有可重复性高、操作简便、性价比高等优势，与AP联合应用于临床治疗，增效减毒。

本文旨运用循证医学原理，通过对相关文献筛查结果进行分析，对比治疗组与对照组治疗前后以PANSS评分。数据分析结果表明，与对照组相比，治疗组的PANSS各项评分均低于对照组，结果差异具有统计学意义。具体因素如穴位、电流强度、波形及疗程等差异对实验结果的影响，还需要进一步采用亚组分析进行统计归纳，从而为探明特定穴位对SZ干预影响的机制奠定基础，改善其异质性。综上所述，电针联合AP在降低SZ的PANSS总分、阴性症状评分、阳性症状评分、一般精神病理评分上有明确效果。