儿童散发性MYH9 相关疾病1 例报告

张丽宁 孙蕾 匡新宇 王平 康郁林 吴滢 黄文彦

上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院肾脏风湿科（上海 200333）

非肌性肌球蛋白重链9相关性疾病（nonmuscle myosin heavy chain 9 related diseases，MYH9-RD，OMIM #160775）是由于MYH9基因突变所致的一种常染色体显性遗传性疾病。特征性表现是先天性巨大血小板、血小板减少症和中性粒细胞包涵体，常伴有不同程度的感觉神经性耳聋、早发性白内障、肾脏损害、肝酶异常等。本病发病率低，约为3/100 万[1]。但由于误诊率高，实际患病率预计应更高。一项基于EXAC 数据库中MYH 9基因致病性突变频率的研究指出，MYH 9-RD 发病率可能要高得多（约1/25000～1/20000）[2]。由于对本病认识不足，很多患者最初被误诊为特发性血小板减少性紫癜(ITP)，而接受长时间的无效和潜在有害的治疗，如糖皮质激素、免疫抑制剂、脾切除等。现报告1例MYH 9-RD 患儿的临床特征以及基因检测结果，以期提高临床医师对本病的认识。

1 临床资料

患儿，女，13岁，因血小板减少12年余，血尿、蛋白尿4年余就诊。患儿生后6个月即发现血小板明显减少，8岁时出现肾脏损害，表现为血尿、蛋白尿。先后予以甲基泼尼松龙注射液、静脉注射人免疫球蛋白、环孢素口服液、醋酸泼尼松、中药制剂等治疗，无效。因复查尿蛋白较前明显升高，于2015年8月收治上海市儿童医院肾脏科。患儿系G2P2，足月顺产，出生体质量2 700 g，围生期无异常。患儿父母非近亲结婚，近三代家族成员中均无上述疾病史。有一哥哥，28岁，体健。本病例的相关研究及发表，均征得监护人的知情同意。患儿诊治经过时间轴见表1。

表1 患儿诊治经过时间轴

入院查体：体质量57.05 kg，身高159 cm，收缩压/舒张压：112/80 mmHg，无皮疹、无皮下出血，心、肺、腹、神经系统查体无殊。辅助检查：血常规白细胞(6.95～8.28)×109/L，血红蛋白95～98 g/L，红细胞比容30%，平均红细胞血红蛋白含量19.9 pg，血小板（PLT）(15～20)×109/L，外周血涂片瑞士染色人工镜检示血小板体积大小不一，部分血小板体积可达红细胞水平，大血小板比率约占50%，未见中性粒细胞包涵体。铁代谢中铁蛋白3.9 mg/mL，血清铁 2.20 μmol/L，不饱和铁45.59 μmol/L，总铁结合力 47.79 μmol/L。尿常规中蛋白+++，红细胞15～17/HP，24小时尿蛋白定量4.34 g[相当于76 mg/(kg·d)]。尿蛋白电泳中白蛋白79.9%，转铁蛋白16.10 g/L，IgG 4%。肾功能中血肌酐51 μmol/L，尿素4.1 μmol/L。肝功能中天冬酸氨基转移酶13 U/L，丙氨酸氨基转移酶18 U/L，血白蛋白30 g/L。腹部及泌尿系统超声、血电解质、凝血功能、体液免疫、补体、细胞免疫、自身抗体、乙肝病毒抗原、丙肝病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、HIV抗原抗体等检查均正常。眼科检查提示双眼白内障，纯音阈测定提示存在高频听力受损。因血小板数量严重低下，未行肾穿刺活检。

结合患儿发病年龄小，病变累及多个脏器，考虑遗传性疾病可能性大，经患儿父母知情同意后，行外周血全外显子基因测序。抽取患儿及父母、哥哥的外周血，送至深圳华大临床检验中心，采用高通量测序法检测，并联合Sanger 测序进行家系验证。基因测序结果示MHY9基因的第17号外显子存在c.2104C＞T的杂合突变（图1），引起702位氨基酸由精氨酸替换为半胱氨酸，为错义突变。经美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）指南判定，该位点为致病性变异。已见文献报道，为MYH9-RD的热点突变位点之一。家系验证其哥哥、父母均为野生型，患儿为散发病例。

患儿外周血涂片存在巨大体积血小板、血小板减少症，合并肾脏损害、听力损害、白内障等临床症状，外周血基因测序结果证实存在c.2104 C＞T(p.R702C)已知致病性突变，故MYH9-RD诊断明确。明确诊断后予以缬沙坦40 mg，qd口服治疗3年，后因血肌酐进行性升高，予以停用。环孢素（商品名新赛斯平）50 mg，bid [相当于1.43 mg/（kg·d）]，3个月后因无效予以停用。蛋白琥珀酸亚铁15 mL，bid间断服用纠正缺铁性贫血。

患儿门诊定期随访3 年（后失访），监测血小板稳定于（10～30）×109/L。虽先后予缬沙坦、环孢素治疗，肾脏损害无改善，尿蛋白、血肌酐进行性升高，并进展至慢性肾脏病（CKD）2期。眼科随访白内障、五官科随访听力，均提示病情较前进展。随访期间实验室检查相关数据见表1。

2 讨论

MYH 9-RD 是由于MYH 9基因突变所致的一种常染色体显性遗传性疾病。以出生起即存在的血液系统异常为特征，所有患者均存在血小板体积的增大和中性粒细胞包涵体（免疫荧光法检测），98%患者存在血小板数量的减少（＜150×109/L)。80%～85%的患者存在感觉神经性听力损害，25%的患者伴有肾脏损害，20% 的患者存在白内障，约50%的患者存在慢性肝酶的升高[3]。MYH 9-RD 临床诊断尚未达成共识，免疫荧光法鉴定NMMHCIIA 在中性粒细胞内的异常定位被广泛认为是诊断MYH 9-RD 的“金标准”[4]，MYH 9基因检测找到致病性杂合突变亦可诊断MYH 9-RD。对于临床意义未明的MYH 9基因突变，需联合免疫荧光法进一步明确诊断。根据本例患儿临床特征和基因检测结果，MYH9-RD诊断明确，结合患儿无相关家族史，家系验证一级亲属均为野生型，故属于散发病例。值得注意的是患儿从发病到确诊经历了近13年，期间由于病因不明导致一些不必要的治疗和一定程度的延误治疗。因此临床医师应加强对本病的认识，对难治性血小板减少的患儿，应完善血小板体积的检测，警惕MYH9-RD的可能。

MYH 9基因位于人类染色体22 q 12-13，包含41个外显子，跨越近107 kbp，编码NMMHC-IIA的重链。第一个外显子不翻译，第2～19 号外显子编码分子的N 端球状头部，20 号外显子编码颈部，第21～40 号外显子编码尾部螺旋结构域，外显子41编码非螺旋的尾部。截至2021 年2 月，人类基因突变数据库(HGMD，专业版)中列出了约165 个与MYH 9-RD 相关的MYH 9基因突变，突变类型包括错义突变、框内缺失/插入、无义突变、移码突变等，也有体细胞或生殖细胞嵌合体的案例报道[5]。所有的MYH 9致病性基因突变中，80%的突变集中在6 个特定氨基酸的密码子中：位于头部区域的Ser96(6%)和Arg702(24%)，盘状线圈中的Arg1165(9%)，Asp1424(20%)和Glu1841(22%)，以及非螺旋尾段中的Arg1933(19%)[6]。以“非肌性肌球蛋白重链9 相关性疾病”为关键词在万方数据库、以“MYH9 related diseases”为关键词在PubMed数据库检索，截至2021年9月，国内报道的具有基因检测结果的MYH9-RD的家系和散发病例共51个，涉及8个外显子，21种基因突变，热点突变位点与国外报道相符。

MYH9-RD患者基因型与临床表型之间存在很强的关联性。既往有研究表明，与影响NMMHC-IIA尾部结构域的基因突变患者相比，编码头部运动区的外显子突变的患者有更严重的血小板减少症，并有更高的肾病和耳聋风险[1]。位于NMMHC-IIA 头部的R702的突变与最严重的临床表型相关：均存在严重的血小板减少症（血小板中位数为27×109/L），疾病早期即出现肾脏损害和听力损害，并且多在40岁前发展为终末期肾病和重度耳聋[7]。此外，他们的肾病进展迅速，从蛋白尿开始进展到终末期肾病的中位时间约为5 年[7]。本例患儿病程早期即出现肾脏损害、听力损害、白内障，且肾功能损害进展快，已至CKD2期，与文献报道相符。

MYH 9-RD 以对症支持治疗为主。无出血倾向的患者无需治疗，对于无法控制的活动性出血、危及生命或重要器官的出血，可以紧急静脉输注血小板。静脉输注血小板、抗纤溶药、促血小板生成素受体激动剂、去氨加压素可用于择期手术患者围手术期处理，成功的预防术中及术后出血[8]。ACEI 或者ARB可以有效地减少MYH 9-RD 蛋白尿，减缓肾脏损害的进展[9]。肾脏替代疗法(透析和肾移植)是终末期肾病患者唯一可行的治疗方法。助听器、人工耳蜗植入术、人工晶状体植入术对于重度耳聋、白内障患者是安全有效的。MYH 9-RD 的预后取决于是否有肾脏损害，一旦肾脏受累，多提示预后不良。本例病程早期即出现肾脏损害，且快速进入CKD2期，由此可以推测本例患儿最终可能预后不良。

综上所述，MYH 9-RD 是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，临床医师应加强对本病的认识。对于难治性血小板减少症的患者，建议同时检测血小板体积，警惕MHY 9-RD 的可能。基因检测有助于早期明确诊断。