表现类似脑淀粉样血管病相关性炎症的孤立皮质静脉血栓形成1例及文献复习

贺忠延， 朱旭贞， 陈 静， 任永富

颅内静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis,CVT)较动脉源性脑梗死相对少见，约占所有脑血管病的0.5%～1%[1]，包括硬脑膜窦血栓形成、深静脉血栓形成和皮质静脉血栓形成。但最近研究表明，随着影像技术的进展，它比既往估计的更常见。皮质静脉血栓形成(cortical vein thrombosis,CoVT)是大脑浅静脉血栓，通常伴随静脉窦血栓发生，而不伴随静脉窦血栓的孤立皮质静脉血栓形成(isolated cortical vein thrombosis,ICoVT)临床少见，约占CVT的6%[2]，仅见单病例或小系列报道，对其特征仍缺乏足够认识，使其诊断上存在误诊、漏诊情况。

本文结合我科的1例ICoVT和既往文献报道对ICoVT病因和临床表现、临床影像学特征以及治疗和预后进行文献回顾，旨在为本病早期诊治提供依据。

1 临床资料

患者,女性，84岁，主因“突发精神行为异常2 d”于2021年7月25日入院。患者家属诉患者2 d前出现精神亢奋，持续自发言语，语声高亢，辱骂丈夫，情绪急躁，尖酸刻薄，易激惹，昼夜不眠，无主动进食需求。曾就诊于当地医院急诊，头部CT提示左侧顶叶异常病灶，转入我院。既往2021年7月4日曾因“突发右侧肢体抽搐伴活动不利1 h”就诊于当地，诊断为“癫痫持续状态Todd麻痹”，予左乙拉西坦0.5 g qdpo、吡仑帕奈 2 mg qnpo抗癫痫。神经内科查体：烦躁不安，查体欠配合，声音嘶哑，自言自语，余无殊。辅助检查：头部CT(2021年7月24日)：左侧顶叶大片低密度灶(见图1B)。凝血功能：D-二聚体 0.67 mg/L(正常值0～0.55 mg/L)；血常规、甲状腺类、肿瘤标记物、糖化血红蛋白、生化检查、传染病4项、抗核抗体谱测定+抗中性粒细胞浆抗体、抗心磷脂抗体全套均无殊。初步诊断：器质性精神障碍：颅内占位性病变？脑梗死？自身免疫性脑炎？颅内静脉血栓形成？治疗：奥氮平2.5 mg qnpo、喹硫平12.5 mg qdpo改善精神症状；左乙拉西坦0.5g qdpo、丙戊酸钠缓释片 0.5 g qnpo抗癫痫。7月26日腰椎穿刺压力100 mmH2O，脑脊液常规检查：红细胞2×106/L，白细胞1×106/L；脑脊液生化：脑脊液蛋白577.40 mg/L(正常值0500 mg/L)，墨汁染色、抗酸染色、细菌涂片及培养均阴性。患者家属补充影像资料：头部CT(2021年7月4日)：未见异常(见图1A)。头部MRI平扫(2021年7月6日)：左侧顶叶片状异常，呈T1WI等信号，T2WI高信号，FLAIR高信号，ADC高信号，DWI未见弥散受限(见图2A～C)。头部MRI增强(2021年7月日9)：左侧顶叶病灶基本同前(7月6日)，T1增强未见强化。患者前后两次头部CT间隔20 d，新增左侧顶叶皮质下片状低密度灶，未累及皮质，不符合典型动脉供血区，头部DWI弥散不受限，基本排除动脉源性脑梗死。病灶短期内快速出现，不符合常规肿瘤影像表现，头部MRI增强无明显强化，基本排除肿瘤性病变。修正诊断：器质性精神障碍?自身免疫性脑炎? 颅内静脉血栓形成? 调整治疗予以甲强龙500 mg静滴冲击治疗。7月28日头部MRI增强：左侧顶叶片状异常信号较前(7月6日)明显增大，累及左侧侧脑室后角，呈T1WI低信号，T2WI高信号，FLAIR高信号，ADC高信号，DWI未见弥散受限，增强脑回样强化，DWI可见左侧额顶叶旁条索状等高信号(见图2D～F)。头部CTA：未见明显血管狭窄。1.5脑静脉(MRV):左侧乙状窦及横窦未见显影(见图3A、B)。脑电图：未见明显痫样活动。自免免疫性脑炎8项抗体(脑脊液和血清)阴性，副肿瘤综合征11项抗体(血清)阴性。头部CTP：左侧顶叶TTP、MTT较对侧明显延长，CBF、CBV对侧明显降低(见图3C～E)。患者老年女性，急性起病，以精神行为异常、癫痫等高级皮质异常为主症，病灶短期内出现并逐渐进展，由皮质下白质向脑室旁白质进展，影像呈血管源性水肿，病灶位于上矢状窦引流区，但MRV上矢状窦通畅，需考虑孤立皮质静脉血栓形成。此外从患者临床特征及影像表现需要鉴别脑淀粉样血管病相关炎症，拟进一步完善SWI。因自勉脑抗体均阴性予减停甲泼尼龙。7月31日头部MRI+SWI:SWI可见皮质静脉血栓形成、静脉代偿扩张及微出血，余同前(7月28日)(见图2G、H)。蛋白C测定 77.0%(正常值70%～140%)，蛋白S测定41.6%(正常值59%～118%)。考虑患者微出血相对局限，仅位于病灶内，且SWI可见血管低密度信号条索征提示静脉血栓形成，明确诊断：孤立皮质静脉血栓形成，易栓症(蛋白S活血缺乏)，予克赛4000 U ihbid(2021年7月31日-8月17日)，后改予口服利伐沙班15 mg qdpo抗凝治疗。8月9日复查头部CT提示左侧顶叶病变较前明显消退(见图1C)。12月6日患者未再出现癫痫发作，无明显精神行为异常，复查头部MRI+SWI提示左侧顶、侧脑室后角异常信号基本消退，T1WI可见皮质高信号，考虑皮质层状坏死，SWI仍可见条索状低信号，代偿扩张静脉影较前减少(见图2 I～L)。

图1 头部CT影像。A：2021年7月4日；B：2021年7月24日；C：2021年8月9日

图2 头部MRI影像。A～C：2021年7月6日，A：T2WI;B：DWI;C：ADC；D～F：2021年7月28日;D：T2WI;E：DWI;F:ADC；G、H：2021年7月31日，SWI；I～L：2021年12月6日，I：T1WI，J：T2WI，K、L：SWI

图3 A、B ：头部MRV；C～E：头部CTP；C：MTT，D：CBF，E：CBV

2 讨 论

由于ICoVT临床特征、影像表现缺乏特异性，易出现漏诊误诊，造成不可逆的神经功能残障。本患者以急性精神行为异常为突出表现的ICoVT，患者入院前20 d曾因癫痫就诊于外院，诊断为“癫痫持续状态”，未进行进一步病因诊断。通过对患者入院前后影像表现(近皮质脑实质异常)动态变化及其他辅助检查，最终将诊断缩小在孤立皮质静脉血栓形成(ICoVT)和脑淀粉样血管病相关性炎症(cerebral amyloid angiopathy-related inflammation,CAA-I)，最终经磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)明确诊断ICoVT。

2.1 ICoVT病因 许多局灶或全身性因素可导致孤立性皮质静脉血栓形成，如感染、妊娠或产褥期、脱水、口服避孕药、腰椎穿刺、凝血功能障碍和自身免疫性疾病、恶性肿瘤、外科手术、低颅压、创伤和药物治疗等[3，4]，但仍有20%～35%病因是不明的[5]。一项病例报道分析了51例ICoVT，排在前3位病因凝血功能异常(44.2%)、低颅压(23.3%)和感染(14%)[4]。相关病因对ICoVT具有提示意义，且病因的识别决定抗凝治疗疗程。

2.2 ICoVT临床表现 临床表现取决于血栓形成的位置和程度，以及功能性侧支循环的存在。在一项大规模研究中[3]，ICoVT从症状出现到明确诊断的中位时间间隔为7 d(平均23 d)，71%的患者出现头痛，58%出现癫痫发作，62%的患者存在局灶性神经功能缺损，包括运动和感觉障碍、失语、阅读障碍等。另一篇文献报道ICoVT主要临床表现为癫痫(66.7%)和头痛(64.7%)[4]，而CVT临床表现主要以头痛为主(约90%)，其次为癫痫(约40%)[6]，与CVT静脉窦阻塞常引起颅内压增高有关。既往文献报告还可见精神障碍[7]等。虽然孤立皮质静脉血栓形成较少产生颅内压升高的症状，但若诊断及治疗不及时可表现为明显占位效应导致颅高压症状[8]。虽然不同研究中临床症状占比有所不同，但最常见的症状都是头痛、癫痫和局灶性神经功能缺损[9]，要提高此类非特异性症状警惕性，注意识别ICoVT可能。

2.3 ICoVT影像特征 早期诊断和治疗可以有效逆转ICoVT的疾病进程，并显著降低急性并发症和长期后遗症的风险，因此，对ICoVT的早期识别至关重要。诊断是基于皮质静脉血栓形成的识别，没有静脉窦和深静脉受累。ICoVT的影像表现可以分为直接征象和间接征象。影像检查可直接显示皮质静脉内血栓形成，称为直接征象，但它的出现与时间(从血栓形成到影像学检查)直接相关。在CT上可表现为条带状高密度或“条索征”，只有大约5%的病例可以看到这种征象[10]，并在1 w～2 w内消失[11]。MRI上的信号特点取决于成像时血栓的期龄，信号演变同血肿相似，急性期(0～5 d)可表现为T1WI等信号、T2WI低信号，与正常静脉留空影相似，亚急性期(6～15 d)T1WI和T2WI均为高信号，而慢性期(>15 d) T1WI和T2WI均为低信号，因此，亚急性期影像特征较易识别[12]，若病程为急性期，至亚急性期复查影像可提到诊断率。但单纯依赖头部MRI平扫(T1WI、T2WI)、MRV成像诊断ICoVT存在困难，主要原因有以下几个方面：(1)皮质静脉数量、大小和位置解剖变异较大；(2)通过常规MRI很难在皮质层面发现闭塞的小静脉；(3)只有闭塞大的静脉或累及静脉窦才可在MRV中发现[12]。当MRI、MRV不能识别ICoVT时，进一步通过数字减影血管造影(Digital subtraction angiography,DSA)来确认血管异常。但DSA在诊断单纯皮质静脉血栓形成不具有明显的优势[2]。

综上所述，常规MRI在ICoVT急性期较难做出诊断，如何在早期选择恰当的影像检查手段对诊断ICoVT尤为重要。弥散加权成像(Diffusion-weighted images,DWI)可观察到静脉腔内“血栓高信号”及血栓临近部位“血栓磁敏感信号”[13]。血栓高信号多发生在超急性期和亚急性晚期[14]，约41%的亚急性期 CVT患者在DWI上可观察到静脉腔内的高信号血栓[15]。而血栓磁敏感信号，多发生于急性-亚急性早期。因此，血栓高信号和血栓磁敏感信号同时评估，近80%的CoVT可能出现DWI阳性发现，这是对常规序列的重要补充[13]。其中，SWI对急性期CoVT的诊断敏感度最高，皮质静脉血栓形成时，局部还原型血红蛋白浓度增加，在磁敏感成像上表现为受累静脉较为特征性的低信号改变，特别是在血栓形成的早期阶段[16]。此外SWI还可显示病灶内周围代偿扩张的静脉(早期)和微出血(中晚期)，提高ICoVT诊断率。因此，SWI是目前诊断ICVT最敏感的成像技术[17]。此患者复查的头部DWI可观察到“血栓高信号”，但是在明确诊断ICoVT后复习影像时才注意到，因此，ICoVT“直接”影像征象建立在临床怀疑或诊断的基础上更容易发现，故要保持ICoVT警惕性。

皮质静脉血栓形成可导致静脉高压、水肿、梗死或出血等继发性改变，称为间接征象，通常位于皮质下，不符合典型的动脉供血区，符合相应的静脉引流区。这些征象往往是首先被观察到的或者是唯一的发现，CoVT脑实质性改变发生率大于CVT(84.3% vs 63%)[6]。CT可见脑沟消失、弥漫性脑实质水肿、灰白界限模糊、出血或脑室受压[18]。脑实质的改变在MRI上更容易观察，影像特征往往不符合典型动脉供血区，此外，轻微的瘀点出血，通常在CT上隐匿，往往在SWI更容易显现。

与动脉源性脑梗死相比，许多继发于静脉闭塞的实质异常是可逆的。皮质静脉梗死导致回流受阻，静脉内压力升高，形成血管源性水肿(ADC值升高)，严重时可导致动脉灌注减低造成细胞毒性水肿(ADC值降低)[19]。血管源性水肿(ADC值升高)区域随静脉闭塞再通或侧支开放往往是可逆的。然而，细胞毒性水肿(ADC值降低)区域，可残留后遗病灶，也可能是可逆的，这与动脉源性梗死不同，其可能原因是由于脑血流减少、神经元肿胀和膜泵衰竭而没有神经元死亡[20]。同动脉源性梗死一样，可以利用CT perfusion(CTP)评估颅内静脉闭塞脑实质病变区域灌注情况，病理生理学特征是灌注异常(MTT延长，CBF正常或降低，CBV增高、正常或降低)导致脑组织功能紊乱，而MRI、DWI可无异常脑实质发现[21]。虽然间接征象不具有特异性，但其异常的影像特征却是首先引起关注的，它提示我们需要重视并积极寻找皮质和(或)静脉窦血栓直接征象[11]。影像的动态变化与颅内静脉血栓形成病理生理相关，由静脉高压到水肿到出血，影像表现为近皮质逐渐进展的白质血管源性水肿，合并脑出血或微出血。影像记录了此患者发病整个过程，可以看到血管源性水肿、低灌注、微出血，以及治疗后血管源性水肿逐渐消退。此患者CTP提示MTT延长，CBF降低，CBV降低，但对症治疗后患者头部MRI除遗留部分皮质层状坏死外基本完全回复，提示静脉源性梗死与动脉源性梗死差异较大，预后较好，大多数情况下病灶可逆。

基于ICoVT的神经放射学表现的鉴别诊断包括动脉源性脑梗死、脑肿瘤、进行性多灶性白质脑病、可逆性后部脑病综合征、可逆性脑血管收缩综合征、原发性中枢神经系统血管炎、脑淀粉样血管病相关性炎症(CAA-I)等。因CAA-I和ICoVT在临床表现和影像特征具有诸多相似性，尤其需要注意鉴别。CAA-I是血管壁对β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)的炎性反应，Aβ沉积可引起血管内炎症、血管周围炎症。以急性或亚急性精神状态或行为异常、局灶性神经功能缺损、癫痫发作和头痛为主要临床表现。影像表现为MRI可见单发或多发白质高信号并延伸至皮质下白质，SWI皮质、皮质下出血性病灶(脑微出血、脑出血、皮质表面铁沉积)[22]。虽然SWI对皮质静脉血栓形成具有重要的诊断价值[23]，但ICoVT和CAA-I影像表现上有存在相似性，包括近皮质白质病变、微出血、凸面蛛网膜下腔出血、低灌注，且皮质静脉血栓“条索征”和蛛网膜下腔出血在SWI影像表现相似[24]。考虑到CAA-I往往需要大剂量类固醇激素冲击治疗[25]，而激素是静脉血栓形成危险因素[26]，对于颅内静脉血栓形成非治疗基础疾病的激素使用往往是无益的[27]，同样皮质静脉血栓形成需要抗凝，而抗凝是CAA-I出血的危险因素[28]。然而有文献指出CAA是静脉血栓形成危险因素可存在共病[29]。此患者此次住院以精神行为异常为主要特征，除SWI外影像特征基本符合CAA-I,最终经SWI诊断为ICoVT，经抗凝治疗后复查影像病灶消退，进一步支持ICoVT。

2.4 ICoVT治疗和预后 根据CVT的治疗指南[30]，CoVT急性期推荐使用治疗剂量的肝素或低分子肝素进行抗凝。急性期抗凝治疗后，一般应继续口服抗凝药物，常用药物为华法林，新型口服抗凝药达比加群的疗效和安全性与华法林类似，但比华法林使用方便[2]。抗凝治疗的持续时间取决于病因学，对于可去除的诱发CVT抗凝3～6个月，对于危险因素不明CVT抗凝6-12个月，复发CVT或伴有严重遗传性血栓形成的CVT考虑长期抗凝[2]。除抗凝治疗外，潜在的病因也应进行筛查和管理。抗癫痫药物不应常规给予预防，但如果癫痫发作应迅速开始[2]。ICoVT未见血管内治疗报道[3]，但CoVT合并静脉窦血栓形成有血管内治疗报道[9]，部分ICoVT出现明显占位性、颅高压症状可去骨瓣减压[3]。通常的总体预后良好，79%的ICoVT患者完全恢复[6]，及时诊断和治疗可能是良好预后和预防并发症的关键。

综上，ICoVT病因多为凝血功能异常，颅高压症状在皮质静脉血栓形成中不常见，多表现为癫痫、头痛、精神行为异常等非特异性症状。明确的诊断通常是基于临床怀疑，通过影像学证实。影像学SWI可见血栓低信号影、病灶内微出血及代偿扩张静脉影，DWI可见血栓高信号影，尤其是SWI对于皮质静脉血栓形成诊断具有重要意义。尤其强调头部MRI动态复查对于ICoVT亦具有重要指导意义，因皮质静脉血栓形成静脉压增高致血管源性水肿，病灶呈动态进展：由皮质下白质向深部白质，抗凝治疗后或血栓再通后血管源性水肿逐渐消退，如同“潮涨潮落”。因此，对于非特异性临床表现，如癫痫、精神行为异常、认知障碍等，颅内病灶不符合经典动脉供血区并累及皮质，多种影像手段评估是必要的，尤其是SWI，有利于早期识别ICoVT。