多原发癌合并肾癌的治疗及预后

邱 敏，连岩岩，陆 敏，王滨帅，田晓军，卢 剑，刘 承△，张树栋，姜 敏，马潞林△

(1. 北京大学第三医院泌尿外科， 北京 100191； 2. 北京中医药大学第三临床医学院， 北京 100029； 3. 北京大学第三医院病理科， 北京 100191； 4. 北京中医药大学东方医院肿瘤科， 北京 100078)

多原发癌，又称多原发恶性肿瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN)， 是指同一个体在单个或者多个器官(或组织)中同时(或先后)发生两种或两种以上的原发性恶性肿瘤，此概念最早于1898年被提出[1]。部分MPMN病例合并有肾癌，文献对此类病例报道较少，且多数为病例报道，本中心之前也曾报道过5例相关病例，但随访时间较短，重点讨论的是合并肾癌的MPMN的诊断和治疗[2]。为进一步了解此类患者的长期预后，我们联合另一个中心补充了相关病例，并进行了长期随访，同时根据肿瘤分期进行了风险分层，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为多中心回顾性研究，纳入了北京大学第三医院泌尿外科(中心1)2012年1月至2022年1月在肾癌诊治中发现合并MPMN的病例18例，以及北京中医药大学东方医院肿瘤科(中心2)2013年6月至2019年5月合并肾癌的MPMN 9例，共27例。

诊断标准：(1)MPMN的诊断采用1932年的标准[3]：①每一种肿瘤须经组织细胞学证实为恶性肿瘤；②每一种肿瘤有其独特的病理形态；③必须排除互为转移的可能性。(2)采用1961年Moertel等[4]提出的不同原发癌的间隔时间来定义同时性及异时性MPMN：6个月以内为同时性MPMN，6个月以上为异时性MPMN。由于本组病例中存在第三和第四原发癌，我们将超过两种的MPMN，只要有连续出现两种恶性肿瘤的间隔时间超过6个月定义为异时性MPMN。

1.2 研究方法

回顾性分析27例患者的治疗情况，对病例进行生存情况的随访，包括复发、转移及存活情况。本研究将第一原发癌简称为首发癌，最后发现的癌称为末发癌。由于本研究的主要对象是肾癌，故根据首发癌、末发癌和肾癌发现的时间点来统计每个时间点之后的随访时间。对于死亡病例，也根据这3个时间点分别有3个不同概念的生存时间：首发癌生存时间、末发癌生存时间和肾癌生存时间。根据肿瘤分期对MPMN进行简单的风险分层，即只要有一种肿瘤分期在Ⅲ期及以上则为高风险，其他为低风险。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 24.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线进行预后分析，组间比较采用log-rank检验(包括同时性和异时性MPMN、不同中心及不同风险分层)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本组病例共27例，其中男20例，女7例。首发癌年龄42～82岁，平均(61.3±11.7)岁。发现肾癌时年龄43～87岁，平均(66.0±11.3)岁。MPMN中二重癌21例，三重癌4例， 四重癌2例。首发癌与第二原发癌中位间隔时间18个月(0～360个月)， 第二与第三原发癌中位间隔时间12个月(0～93个月)，第三与第四原发癌间隔时间分别为2个月和16个月。其中同时性MPMN 10例，异时性MPMN 17例。MPMN的首发癌年龄、病种及分期、间隔时间、首发癌随访时间及结果的具体情况见表1，其中前18例为中心1病例，后9例为中心2病例，有3例因首发癌时间久远，无法追溯具体分期。

2.2 不同病种的分类、例数及治疗方法

27例肾癌中25例行手术切除(其中3例术后中药治疗)，1例介入栓塞后中药治疗，1例仅用中药治疗。合并的其他肿瘤治疗情况：(1)10例泌尿系统肿瘤(膀胱癌8例、输尿管癌1例、前列腺癌1例)均行手术治疗；(2)9例消化系统肿瘤(结肠癌 4例、胃癌3例、食管癌1例、直肠癌1例)中有8例行手术治疗，另1例为晚期胃癌仅行化疗+中药治疗；(3)6例肺癌中2例行根治手术，2例行氩氦刀冷冻消融+化疗+靶向+中药治疗，1例行化疗+靶向+中药治疗，1例仅中药治疗；(4)4例血液系统肿瘤中2例非霍奇金淋巴瘤行化疗，1例霍奇金淋巴瘤行化疗+放疗+中药治疗，1例白血病行化疗；(5)2例乳腺癌均行手术治疗；(6)1例鼻咽癌及1例鼻腔嗅神经母细胞瘤均行放疗；(7)1例甲状腺癌行手术治疗；(8)1例皮肤基底细胞癌行手术治疗。其中，中心2的病例均辅助中药治疗。

表1 MPMN患者的临床数据Table 1 Clinical data of the patients with MPMN

本组MPMN均病理明确，肾癌的病理均为肾透明细胞癌。MPMN中未行手术的病例均经活组织检查确诊。根据简单的风险分层，本组27例患者中14例为低风险，13例为高风险。

2.3 随访及生存分析

对患者进行规律门诊或电话随访。其中首发癌中位随访时间70个月(4～432个月)， 发现肾癌后中位随访时间48个月(2～237个月)， 末发癌中位随访时间32个月(2～156个月)。随访过程中有14例存活，其中2例为带瘤生存(1例肺转移、1例肾上腺转移)。13例患者死亡(中心1有5例，中心2有8例)，其中因肿瘤原因死亡11例，非肿瘤原因死亡2例。首发癌中位生存时间122个月(11～432个月)，肾癌中位生存时间42个月(8～237个月)，末发癌中位生存时间25个月(2～156个月)。根据末发癌随访时间进行生存分析发现，同时性和异时性MPMN间差异无统计学意义(Log-rank，P=0.742)，而不同危险分层(Log-rank，P<0.001，图1)、不同中心(Log-rank，P=0.004，图2)间差异有统计学意义。

Group 1 for low-risk group, and Group 2 for high-risk group. The estimated median survival time is 133 months in low-risk group and 25 months in high-risk group.图1 不同风险分层末发癌的生存曲线Figure 1 Survival curve of different risk stratification

The estimated median survival time was 156 months in center 1 and 25 months in center 2.图2 不同中心末发癌的生存曲线Figure 2 Survival curve of different centers

3 讨论

MPMN的发生率很低，多数文献将其作为一种现象来报道。一项来自瑞士的多中心研究显示，MPMN在所有恶性肿瘤中出现的比例为1.09%，年龄在65岁及以上所占比例最高(76.5%)，男性(58.6%)比女性常见，最常见的是肺癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌[5]。另一项来自泰国的研究显示，109 045例肿瘤患者中有1 785例为MPMN，占1.63%，最常见的是乳腺癌、皮肤癌、结直肠癌、肺癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌和甲状腺癌[6]。本研究中合并肾癌的27例患者中男性占74.1%，首发癌平均年龄(61.3±11.7)岁，与文献相符。本组病例累及到泌尿系统、消化系统、呼吸系统和血液系统，其中肺癌和结直肠癌较常见，与文献相似，但其他肿瘤分布则有所差别。文献报道泌尿系统的MPMN并不多见，如El-Taji等[7]报道40例膀胱癌中仅有2例(5%)合并肾癌，但本组病例中肾癌合并其他泌尿系肿瘤的病例有10例(37%)， 这可能与本组病例来源于泌尿外科，存在选择偏倚有关。

MPMN中合并肾癌的比例较低，有文献报道，肾癌在MPMN首发癌中占2%，在第二原发癌中占2.4%[5]，与肾癌在所有恶性肿瘤中的比例(2%～3%)相近，说明肾癌在MPMN中的比例并不比单发恶性肿瘤高；但肾癌中MPMN所占比例较大(2.7%～16.1%)[6, 8]。异时性MPMN比同时性更多见，合并肾癌的MPMN也多为异时性[9]。本研究中两种原发癌的最长间隔时间为30年，同时性MPMN 10例，另17例(63%)为异时性，后者占比更高，与文献报道相符。从肾癌的病理类型上来说，与肾透明细胞癌及乳头状肾细胞癌相比，透明细胞乳头状肾细胞癌更容易出现第二原发癌(5/18)[10]，但透明细胞乳头状肾细胞癌是2016年世界卫生组织泌尿与男性生殖系统肿瘤分类中提出的新的病理类型，其在肾癌中所占比例较低[11]。本组均为肾透明细胞癌，是肾癌的最常见病理类型。

MPMN没有明确的病因，一般认为其可能与遗传、环境、医源性治疗等有关，如因肝癌行肝移植术后第二原发癌的概率可升高至4.2%[12]，可能与免疫抑制剂的使用有关。另外，有研究认为DNA损伤修复缺陷可能是MPMN的原因之一[13]。Koh等[9]对合并肾癌的MPMN进行研究发现，肌球蛋白高表达是肾癌患者发生后续原发癌的独立危险因素。但也有学者发现在相同的种系背景和环境暴露的情况下，同一患者的不同原发癌可能具有不同的突变谱，并且可以由不同的分子事件驱动[14]，也就是说MPMN也可能是互相独立的，不同恶性肿瘤间不一定有关联。

MPMN诊断的主要难点在于医生能否考虑到MPMN的情况。由于MPMN的比例较低，肿瘤科医生对此病会有一些认识，但其他专科医生并不太了解MPMN的定义及诊断标准。本研究对合并MPMN的肾癌患者进行回顾性分析的目的即是要引起泌尿外科医生的重视。本组病例中多数患者经历过两次及以上的不同手术，病理诊断明确为MPMN，少数未行手术患者也均通过活组织检查明确病理类型，提示在肾癌的临床诊断过程中，如发现其他部位转移且不是常见转移部位，可以考虑行穿刺活组织检查或内镜检查，如颈部淋巴结、前列腺、膀胱、结直肠等；此外，在临床考虑肾癌转移的病例中，如系统治疗过程中转移灶进展，也可考虑行穿刺活组织检查，以除外MPMN，避免漏诊。

MPMN的治疗目前没有相关指南，一般是根据不同时间出现的原发癌进行治疗。本组27例肾癌中有25例行手术治疗，1例行介入栓塞+中药治疗，1例仅行中药治疗。对于合并的其他恶性肿瘤，鼻咽癌及鼻腔嗅神经母细胞瘤均采用放疗，淋巴瘤和白血病采用专科标准方案的药物治疗；肺癌2例行手术切除，2例行氩氦刀冷冻消融+化疗+靶向+中药治疗，1例化疗+靶向+中药治疗，1例中药治疗；其他的合并肿瘤均行手术切除，部分辅助中药治疗。我们建议对此类患者可以进行多学科讨论，以提供给患者最佳的治疗方案。本组来自中心2的病例即根据情况接受了中药联合其他治疗，为中西医结合的个体化治疗提供了一些思路。

MPMN的预后主要取决于其中恶性度最高的肿瘤。本组病例整体随访时间较长，能够得到一个较为客观的预后结果，其中首发癌中位随访时间70个月(4～432个月)，肾癌中位随访时间48个月(2～237个月)，末发癌中位随访时间32个月(2～156个月)。从生存时间来看，本组病例首发癌中位生存时间122个月(11～432个月)，肾癌中位生存时间42个月(8～237个月)， 末发癌中位生存时间25个月(2～156个月)。本组病例的年龄较大，首发癌和发现肾癌时的平均年龄分别为(61.3±11.7)岁和(66.0±11.3)岁，在长期随访过程中，仍有51.9%(14/27)患者存活，提示整体预后较好。

Keegan等[15]的研究显示，与同种疾病的首发癌相比，第二原发癌所有病因死亡风险明显升高的有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌，肿瘤相关的死亡风险明显升高的有甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤。其中，以甲状腺癌为第二原发癌的肿瘤相关死亡风险比仅有甲状腺癌的患者升高31.62倍，还有研究显示患甲状腺癌后第二原发癌出现的概率比正常人群升高6%[16]，而出现肾癌后第二原发癌出现的概率比正常人群升高13%[17]，但整体来看预后较好。本组1例甲状腺癌术后110个月发现肾癌并行手术治疗，随访无复发或转移。另外，本组中两种原发癌最长间隔时间为30年，间隔超过5年的首发癌有膀胱癌、乳腺癌、白血病、甲状腺癌和肾癌，由此可以看出这几种恶性肿瘤的预后较好。建议与MPMN合并肾癌的患者及家属充分沟通，提高其对本病的认识，以减轻患者的焦虑。

肿瘤分期是预后的重要因素，本研究根据肿瘤分期将MPMN患者分为高风险组(至少有一种肿瘤分期在Ⅲ期及以上)13例和低风险组14例，高风险组有10例死亡，占76.9%。生存分析发现，高风险组和低风险组末发癌中位生存时间分别为25个月和133个月，差异有统计学意义。按不同中心进行生存分析发现，中心1和中心2的末发癌中位生存时间分别为156个月和25个月，差异有统计学意义。高风险组中仅有5例(44.4%)来自中心1，而有8例(88.8%)来自中心2，说明决定预后的还是肿瘤分期，考虑中心2的病例预后差与整体分期较晚有关。Etiz等[18]报道异时性的MPMN较同时性的总体生存时间更长，但本研究中两者差异并无统计学意义，可能与病例数相对较少有关。

综上，MPMN合并肾癌相对少见，临床工作中要考虑到此种情况的可能性。治疗过程中应对MPMN的各种肿瘤进行标准化治疗，其预后主要取决于各种肿瘤中分期最高者，风险分层提示至少有一种肿瘤分期在Ⅲ期及以上的高风险组患者预后更差，此种分层方法可能对预测预后有一定帮助。