地屈孕酮相关性肝损伤1例及文献复习

范小飞，顾融融，殷晓芹（南通大学附属医院药学部，江苏 南通 226001）

1 病例介绍

患者，女性，42 岁，因“乏力伴肤目黄染20 余日”于本院就诊。该患者2020年12月初因“子宫内膜炎”遵医嘱口服地屈孕酮片10 mg qd（Abbott Biologicals B.V.荷兰，批号：363390，10 mg/片），每月服用21 d 左右（经期停服），未服用其他药物或保健品。2021年2月13日，患者出现疲劳、乏力、食欲减退、厌油等症状，期间曾有呕吐一次。2月23日体检时肝功能四项提示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）753 U·L－1↑，总胆红素（TBil）54.4 μmol·L－1↑，碱性磷酸酶（ALP）250 U·L－1↑，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）291 U·L－1↑。2月25日查肝功能提示：ALT 718 U·L－1↑，天冬氨酸氨基转移酶（AST）520 U·L－1↑，TBil 64.8 μmol·L－1↑，直接胆红素（DBil）34.5 μmol·L－1↑，ALP 218 U·L－1↑，GGT 262 U·L－1↑；肝炎系列检查结果提示：甲肝抗体IgM 0.10，其余为阴性；自身免疫肝病抗体谱检测均为阴性；磁共振胰胆管成像提示：肝脏包膜光整，肝实质信号均匀，增强后未见明显异常强化；胆囊壁增厚，增强后有强化；肝内胆管、胆总管、胰管未见明显扩张，遂嘱患者立即停用地屈孕酮片。

患者于3月4日以肝功能异常收治入院，既往否认肺结核、肝炎等传染病史；否认毒物接触史，否认其他药物应用史，无吸烟及饮酒史；有“头孢类药物、螃蟹”过敏史。入院查体：体温36.5℃，心率80 次·min－1，呼吸16 次·min－1，血压130/70 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）；全身皮肤、巩膜黄染，余项查体无异常。入院后完善相关检查，癌胚抗原（CEA）系列提示：甲胎蛋白5.34 ng·mL－1（0 ～8.78），癌胚抗原0.6 ng·mL－1（0 ～5.0），CA19-9 ＜2.0 U·mL－1（0 ～37.0），CA125 9.3 U·mL－1（0 ～35.0），CA72-4 0.73 U·mL－1（0 ～10），血清铁蛋白30.1 ng·mL－1（4.63 ～204）；肌酐50 μmol·L－1（49 ～90），尿酸251 μmol·L－1（155 ～357），尿素3.0 mmol·L－1（2.8 ～7.6）。腹部B 超提示：肝区光点欠均匀，略增粗；胆囊壁稍毛；胰脾大小形态正常；右肾伴囊壁钙化，双肾结石。入院后给予异甘草酸镁（150 mg ivgtt qd）、丁二磺酸腺苷蛋氨酸（0.5 g ivgtt qd）保肝治疗，3月6日加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg ivgtt qd）治疗；3月10日更换注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为醋酸泼尼松片（30 mg po qm）继续治疗。3月12日患者出院，出院诊断为药物性肝损伤，出院带药醋酸泼尼松片（30 mg po qm）、水飞蓟胶囊（140 mg po tid）。出院后，患者分别于3月21日、4月3日来本院随访，肝功能基本恢复正常治疗前后患者肝功能指标变化如表1 所示。

表1 患者肝损伤治疗前后肝功能变化

2 讨论

该患者肝炎病毒指示、自身免疫免疫、肿瘤指标均为阴性，结合磁共振胰胆管成像与腹部B超，该患者并无肝内外阻塞、胆管疾病、肝实质异常或胆石症等疾病，可排除因疾病因素导致的肝损伤。依据肝损伤分型标准[1]，该患者ALT/正常上限值（ULN）＝21.5 ＞3，R ＝10.3 ＞5，为肝细胞型肝损伤；肝损伤程度分级为2 级：中度肝损伤（血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil ≥2.5 ULN）。根据肝细胞型肝损伤 Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM 量表）分析，总分值为8 分（药物治疗与肝损伤出现的时序：初始治疗 5 ～90 d，2 分；肝功能指标变化情况：停药后30 d 内ALT 从峰值下降≥50%，2 分；排除其他肝损伤原因，2 分；肝损伤反应已在产品介绍中标明，2分），关联性评价为“很可能”，结合患者用药情况，推断为地屈孕酮相关性肝损伤。

选择中国知网、维普、万方、PubMed 等数据库，中文检索式主题为（“孕激素”或“孕酮”）和（“肝炎”或“肝损”或“肝损伤”或“肝功能损害”或“肝功能损伤”或“药物性肝损”）；英文检索式为[（gesterone）OR（progesterone）] AND[（dili）OR（liver injury）OR（hepatitis）]进行检索，孕酮相关肝损伤有如下报道。Langlands 等[2]报道了107 例晚期乳腺癌患者在接受炔诺酮治疗（10 mg tid/qid po），有6 例患者在停止使用该药物后出现了黄疸，有4 例患者在不到9 周的时间内就出现了黄疸；Magnin 等[3]报道了4 名患者因使用微粉化的天然孕酮发生药物性肝损伤，症状主要表现为瘙痒，肝功能在停药后10 ～30 d 内恢复正常；其他详细孕酮相关肝损伤个案报道见表2。

表2 孕酮相关肝损伤个案报道

地屈孕酮是一种口服孕激素，与女性体内的天然孕酮非常相似，用于治疗内源性孕激素不足相关的各种疾病。地屈孕酮具备高选择性、高活性，不良反应比其他孕激素相对较少的优势，在临床使用比较广泛[16]。地屈孕酮引起的肝损伤报道与研究较少，仅检索到Altinta 等[4]报道的1 例患者，因使用地屈孕酮造成严重肝细胞损伤，肝脏主要腺泡结构大规模坏死，具体机制尚未阐明。

临床一般将雌激素-孕激素联合使用时出现的肝内胆汁淤积病归咎于雌激素，但从上述的文献复习可以看出，孕激素也会对肝脏造成损伤。Anand等[7]报道了2 例患者因使用炔诺酮造成胆汁淤积型肝损伤，Daniel 等[11]报道了患者因使用甲地孕酮造成肝细胞和胆小管中胆汁堵塞，出现肝内胆汁淤积。以上文献中的患者多在使用孕酮2 周至数月内出现肝损伤，肝损伤类型为肝细胞损伤型或胆汁淤积型，主要表现为乏力、瘙痒、黄疸等症状，部分患者伴随症状并不明显，肝功能多在停药或药物治疗后数周之内开始恢复或恢复正常。

本文报道患者在服用孕酮3 个月内出现肝损伤，伴有疲劳、乏力感、食欲减退、厌油、呕吐等症状，经过激素、甘草酸等药物治疗后，40 d左右基本恢复正常。由于患者的个体差异，对药物的易感性不同，地屈孕酮造成的肝损伤在给药前是不可预测的。使用地屈孕酮或其他孕激素时，临床医师及药师应积极告知患者孕酮类药物潜在的肝毒性，长期使用时应注意定期监测肝功能指标，以便在发生肝损伤的早期及时识别和干预，防止肝功能进一步损伤。