右美托咪定滴鼻对颅内动脉瘤栓塞术患者的围术期脑保护作用及苏醒期不良反应预防作用对比观察

汤娜娜，李娟，曹福羊，杨璐

中国人民解放军总医院第六医学中心麻醉科，北京100048

颅内动脉瘤是因血管壁出现局部病理扩张而导致脑血管瘤样凸起，主要发生在颅底动脉环，具体发病机制尚不明确，考虑可能与遗传、动脉粥样硬化、感染或外伤等有关［1-2］。介入栓塞术是治疗颅内动脉瘤的有效方法之一，具有创伤小、定位准确、对正常脑组织干扰小、术后并发症少等优点，尤其适合基础合并症多，且无法耐受开颅手术的患者；而此手术对麻醉的要求较高，不仅要保证患者术中血压平稳、循环稳定，还要求患者肌肉充分松弛、术后迅速复苏，以尽可能的减少缺血缺氧对正常脑组织的损伤［3-4］。右美托咪定是一种高选择性α2受体激动药，具有抗焦虑、镇静、镇痛、抗交感作用、稳定血流动力学、呼吸抑制轻等特点，作为镇静与镇痛的辅助用药，已被广泛地应用于ICU 患者的镇静、预防小儿和成人患者躁动和呛咳等领域［5］。目前，临床上关于右美托咪定的研究大多是静脉持续泵注，这种方式临床效果好，但易导致高血压和心动过缓，增加合并心脑血管系统等疾病的颅内动脉瘤患者围术期心脑血管意外风险，而右美托咪定鼻腔内给药效果相当且可避免静脉给药的不良反应，更适于临床应用［6］。汪宏等［7］研究指出，麻醉诱导前30 min 给予右美托咪定的剂量不宜超过2.0 µg/kg，且1.0 µg/kg 右美托咪定滴鼻效果更好，推荐临床使用。而谈世刚等［8］研究指出，对老年颅内动脉瘤栓塞患者于麻醉诱导前30 min 采用0.5 µg/kg 右美托咪定滴鼻，可抑制患者插管期诱发的心血管反应和脑血流量增加，具有脑保护作用。基于以上研究，本研究选择了0.5µg/kg 和1.0µg/kg 这两种剂量，对比观察了不同剂量右美托咪定于麻醉诱导前经鼻滴注对颅内动脉瘤栓塞术患者的脑保护作用及苏醒期不良反应预防作用，以期为此类患者麻醉诱导前右美托咪定滴鼻选择最佳剂量提供技术参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1 月—2020 年1 月在中国人民解放军总医院第六医学中心择期行颅内动脉瘤栓塞术治疗的患者78 例，按随机数字表法分为A、B 组，每组39 例。A 组男19 例、女20 例，年龄（50.43 ± 10.82）岁，身体质量指数（23.47 ±2.70）kg/m2，ASA分级Ⅰ级24例、Ⅱ级15例，B组男24例、女15 例，年龄（51.26±11.43）岁，身体质量指数（23.15±2.64）kg/m2，ASA分级Ⅰ级20例、Ⅱ级19例，两组一般资料具有可比性（P均＞0.05）。纳入标准：①经影像学检查确诊为颅内动脉瘤；②年龄≥18岁；③美国麻醉分级（ASA）为Ⅰ～Ⅱ级；④患者及家属签署知情同意书。排除标准：①肝肾功能异常者；②凝血功能异常者；③其他恶性肿瘤者；④严重的心脏、肺部疾病者；⑤对本研究所涉及的药物过敏者；⑥鼻腔异常者，如鼻出血、鼻衄、鼻息肉、鼻部手术史等。

1.2 两组麻醉诱导前右美托咪定滴鼻方法 所有患者入室后开通静脉通路，连接心电监护仪，监测无创血压、心电图、心率（HR）、平均动脉压（MAP）等，输注6 mL/kg 的复方乳酸，同步应用经颅多普勒超声诊断仪置于患者左侧颞窗监测大脑中动脉流速。术前30 min 用简易滴鼻器分别给予A 组、B 组患者经鼻滴注0.5、1.0 µg/kg 的右美托咪定3 mL，滴鼻时患者呈仰卧位，头后仰。两组麻醉诱导使用的药物一致，即0.02 mg/kg 的咪达唑仑、0.4µg/kg 的舒芬太尼、0.3 mg/kg的依托咪酯、0.8 mg/kg的罗库溴铵，脑电双频谱指数（BIS）值维持在40～60，同时辅助可视喉镜行气管插管，所有患者气管插管均一次成功，气管插管后连接麻醉机进行机械通气，设置潮气量8～10 mL/kg，通气频率10～12 次/分，维持PetCO2在35～45 mmHg 和BIS 值40～60。围术期出现MAP 低于基础值的20%或60 mmHg 时定义为低血压，静脉注射1 mg 的甲氧明以恢复动脉压；当MAP 高于基础值的20%或110 mmHg 时定义为高血压，静脉注射0.2 mg 佩尔地平。HR 低于基础值的20%或低于50 次/分定义为心动过缓，静脉注射0.5 mg 阿托品；HR 高于基础值的20%或高于150 次/分定义为心动过速，静脉注射1 mg/kg 的艾司洛尔。

1.3 麻醉诱导前右美托咪定滴鼻对颅内动脉瘤栓塞术患者的围术期脑保护作用观察

1.3.1 两组患者不同时间点脑血流动力学指标观察 记录并比较两组患者滴鼻前30 min（T0）、气管插管即刻（T1）、手术结束即刻（T2）、术后6 h（T3）、术后1 d（T4）时的MAP、HR、左侧大脑中动脉峰值血流速度（Vp-MCA）、左侧大脑中动脉平均血流速度（Vm-MCA）及搏动指数（PI）等脑血流动力学指标，其中MAP、HR 由麻醉监护仪监测，Vp-MCA、Vm-MCA及PI采用经颅多普勒检测仪检测。

1.3.2 两组患者不同时间点血清氧化应激反应指标观察 分别于T0、T1、T2、T3、T4时抽取患者静脉血5 mL，离心后分离血清，采用羟胺法测定血清过氧化物歧化酶（SOD）、比色法测定过氧化氢酶（CAT）等血清氧化应激反应指标。

1.3.3 两组患者不同时间点血清神经损伤标志物观察 分别于T0、T1、T2、T3、T4时抽取患者静脉血5 mL，离心后分离血清，采用放射免疫法测定血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S-100β 蛋白、比色法测定诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等血清神经损伤标志物。

1.4 两组患者苏醒期不良反应发生率观察 观察两组患者苏醒期呛咳、呼吸抑制、躁动、镇痛不全等不良反应发生率。呛咳分级标准：0 级为无呛咳、1 级为单次呛咳、2 级为持续呛咳＜5 s、3 级为持续呛咳≥5 s 或呛咳严重。呛咳发生率（%）=（1 级+ 2 级+ 3 级）呛咳例数/总例数×100%。躁动：0 级为配合指令，肢体无异动；Ⅰ级为出现可自控的低度肢体躁动；Ⅱ级为出现无法自控的明显肢体躁动；Ⅲ级为出现需专门看护的严重躁动。躁动发生率（%）=（Ⅰ级+ Ⅱ级+ Ⅲ级）躁动例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，多组间比较用重复测量方差分析，两两比较用独立样本t检验；计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 麻醉诱导前0.5、1.0 µg/kg 右美托咪定滴鼻对颅内动脉瘤栓塞术患者的围术期脑保护作用比较

2.1.1 两组患者不同时间点脑血流动力学指标比较 两组患者不同时间点脑血流动力学指标比较见表1。由表1 可知，B 组患者T1～T4时脑血流动力学指标MAP、HR、Vp-MCA、Vm-MCA 均低于A 组（P均＜0.05），PI均高于A组（P均＜0.05）。

表1 两组患者不同时间点脑血流动力学指标比较（±s）

注：与A组同时间点相比，*P＜0.05。

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2.1.2 两组患者不同时间点血清氧化应激反应指标比较 两组患者不同时间点血清氧化应激反应指标比较见表2。由表2 可知，B 组患者T1～T4时血清氧化应激反应指标SOD、CAT 均高于A 组（P均＜0.05）。

表2 两组患者不同时间点血清氧化应激反应指标比较（±s）

表2 两组患者不同时间点血清氧化应激反应指标比较（±s）

注：与A组同时间点相比，*P＜0.05。

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2.1.3 两组患者不同时间点血清神经损伤标志物水平比较 两组患者不同时间点血清神经损伤标志物水平比较见表3。由表3 可知，B 组患者T2～T4时血清神经损伤标志物NSE、S-100β 蛋白及iNOS 均低于A组（P均＜0.05）。

表3 两组患者不同时间点血清神经损伤标志物水平比较（±s）

表3 两组患者不同时间点血清神经损伤标志物水平比较（±s）

注：与A组同时间点相比，*P＜0.05。

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2.2 两组患者苏醒期不良反应发生率比较 A 组呛咳、呼吸抑制、躁动、镇痛不全发生率分别为25.64%、10.26%、23.08%、30.77%，B 组呛咳、呼吸抑制、躁动、镇痛不全发生率分别为7.69%、17.95%、5.13%、5.13%，其中B 组呛咳、躁动、镇痛不全发生率均低于A 组（P均＜0.05）。

3 讨论

目前，颅内动脉瘤的治疗方案有开颅夹闭术和血管内栓塞治疗，其中血管内栓塞治疗因创伤小、术后恢复快等优点而广泛用于临床［9］。但是，在全麻拔管期麻醉较浅，咽喉和气管内感受器受刺激会引起氧化应激或短暂而剧烈的血流动力学波动等，主要表现为交感神经兴奋，这会对患者的机体产生损伤，故维持患者机体平稳至关重要［10］。右美托咪定是一种具有高选择性的α2受体激动剂，可通过作用于蓝斑核，而产生镇静、镇痛、催眠、抗焦虑及抑制交感神经兴奋的作用，目前在临床上得到广泛应用［8，11］。右美托咪定滴鼻给药可直接进入体循环供全身吸收、无首过效应、吸收迅速、使用方便，但目前对于滴鼻给药的剂量仍有争议［12］。因此，本研究选择0.5 µg/kg 和1.0 µg/kg 这两个剂量的右美托咪定滴鼻，结果显示，B 组呛咳、躁动、镇痛不全发生率均明显低于A 组，两组呼吸抑制发生率比较无明显差异，提示1.0 µg/kg 剂量的右美托咪定可减少患者呛咳、躁动、镇痛不全发生率。

在手术的过程中，麻醉和创伤都会诱发心血管反应，从而使得血压升高、心率增快，增加颅内破裂动脉瘤患者术后并发症，严重者甚至会危及生命［13］。本研究结果显示，B 组患者T1～T4时脑血流动力学指标MAP、HR、Vp-MCA、Vm-MCA 均低于A组，PI 高于A 组，提示1.0µg/kg 剂量的右美托咪定可改善患者脑血流动力学指标水平，此研究结果与汪宏等［7］研究结果一致。分析其原因，可能与高剂量右美托咪定会产生更好的镇静效果有关。

氧化应激是患者机体内过量活性氧和患者内源性清除活性氧的氧化和抗氧化作用表现出失衡的现象，其会导致患者中性粒细胞出现炎性浸润，增加蛋白酶分泌，从而导致患者机体出现损伤［14-15］。本研究结果显示，B组患者T1～T4时血清氧化应激反应指标SOD、CAT均高于A组，提示1.0µg/kg剂量的右美托咪定可缓解患者机体氧化应激反应，此研究结果与陈娟红等［16］将高剂量右美托咪定用于成人心脏瓣膜患者的研究结果一致。分析其原因，可能是右美托咪定所产生的镇静作用有利于降低机体氧化应激反应，这种效应是随剂量而增加，因而高剂量的右美托咪定引起的氧化应激反应小。在进行颅内动脉瘤介入术中，相关区域的脑组织会因缺血缺氧性损伤、水肿等而导致多种蛋白质和酶的表达异常。NSE是神经损伤标志酶，S-100β蛋白是神经系统特异性蛋白，临床上往往将这两者联合检测用于反映脑中神经胶质细胞损伤和神经元损伤；iNOS是一氧化氮合酶的一种亚型，在神经元系统损伤后被大量表达，水平越低，神经功能越好［17-18］。本研究结果显示，B 组患者T2～T4时神经损伤标志物NSE、S-100β蛋白及iNOS均低于A组，提示1.0µg/kg 剂量的右美托咪定可改善患者神经损伤标志物水平。刘佳等［19］研究结果显示，1.0µmol/L的右美托咪定可减少大鼠海马神经元缺氧复氧损伤中线粒体的分裂，从而发挥其减轻脑损伤的作用，主要是右美托咪定能够降低钙超载，以抑制钙调神经磷酸酶的活性，减少其对Drpl-ser637 的磷酸化，从而抑制Drpl的转位，减少与线粒体外膜蛋白Fisl的结合，进而抑制线粒体分裂，减轻脑损伤。

综上所述，针对颅内动脉瘤栓塞术患者而言，与0.5µg/kg的右美托咪定滴鼻相比，应用1.0µg/kg的右美托咪定于麻醉诱导前经鼻滴注，同时可改善脑血流动力学、缓解血清氧化应激反应、降低血清神经损伤标志物水平，脑保护作用更强，同时可减少苏醒期不良反应。