血清γ-谷氨酰胺转移酶对短暂性脑缺血发作患者发生缺血性脑卒中的预测效能

齐芸，梁师国，顔为国，詹声宇，付斌

中南大学湘雅医学院附属海口医院急诊科，海口570208

随着老龄化速度的加快以及饮食结构、生活方式的改变，我国目前脑卒中发病率逐年增高，而且卒中的发病更趋于年轻化。早在2011年国家就启动了针对我国脑卒中高风险人群的筛查和干预，目前虽取得了一定的成绩，但并没有一种可靠的标志物来预测脑卒中的发生风险。研究［1-2］发现，短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack，TIA）与缺血性脑卒中的发生密切相关，大样本数据表明近50%脑卒中患者发病前均有TIA病史，TIA患者脑卒中90 d复发率高达17%。因此，有效预测TIA患者发生脑卒中的高风险人群，并对其进行长期管理，是目前亟待研究的临床难题。最新研究［3］表明，γ-谷氨酰胺转移酶（Gamma-glutamyl transferase，GGT）升高与冠心病、中风、动脉高血压、心力衰竭、心律失常等心血管疾病风险增加呈正相关关系，其机制除GGT 与传统冠心病危险因素密切相关外，亦有研究表明动脉粥样硬化斑块中GGT 升高与斑块组织不稳定性关系密切，提示GGT 参与了冠心病的病理生理学变化，尤其是动脉粥样硬化的发生发展［4-5］。缺血性卒中的病理基础也是动脉粥样硬化，但GGT 与急性缺血性卒中的关系还鲜有研究。本研究观察了血清GGT对TIA患者发生缺血性脑卒中的预测效能，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年12月在中南大学湘雅医学附属海口医院因TIA 在急诊科或神经内科住院的患者665例，平均年龄（53.4±7.7）岁，男384 例、女281 例。根据患者出院后2 年内是否发生缺血性脑卒中，分为卒中组（125 例）和对照组（540 例）。本研究所纳入的TIA 病例均符合我国TIA、缺血性卒中诊治指南诊断标准［6］，且为首次发病，并经头颅CT 或MRI 检查证实排除脑血管意外。排除标准：①近期感染肝炎病毒或处于感染性疾病的急性期，合并肿瘤及严重的其它系统疾病者；②严重心、肝、肾功能不全及代谢性疾病者；③近3个月患者存在急性心肌梗死、脑出血、脑缺血及其他系统出血或缺血性疾病；④既往有TIA、脑卒中病史者；⑤相关临床资料不完善或随访中断者；⑥就诊前连续2 月服用非甾体类抗炎等相关炎症抑制药物、类固醇、免疫抑制剂、阿片类药物等或连续口服阿司匹林每天＞100 mg。本研究经中南大学湘雅医学院附属海口医院伦理委员会审核，患者行相关的检查及治疗均经患者和（或）家属知情同意。

1.2 两组患者血清GGT 测定 患者入院后抽取次日清晨空腹静脉血2 mL，室温血液自然凝固20 min后，2 000～3 000 r/min 离心20 min 后收集上清，采用GGT ELISA检测试剂盒检测血清GGT水平。

1.3 两组患者基本资料和实验室检查相关指标收集 收集两组患者的基本资料和实验室相关指标，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、冠心病史、体质量指数（BMI）、收缩压、舒张压、心率、空腹血糖、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白1、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸等指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用Mann-Whitney 检验；计数资料比较用χ2检验。采用Logistic 回归分析法分析TIA 患者发生缺血性脑卒中的影响因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）评估血清GGT对TIA患者发生缺血性脑卒中的预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清GGT 水平比较 卒中组、对照组血清GGT 水平分别为（30.6±19.7）U/L、（22.1±11.79）U/L，两组比较，P＜0.01。

2.2 两组患者基本资料和实验室检查相关指标比较 卒中组男76例、女49例，平均年龄（56.15±7.24）岁，有吸烟史者58例、无吸烟史者67例，有饮酒史者32例、无饮酒史者93例，有冠心病史47例、无冠心病史78例，BMI（25.38 ± 5.36）㎏/m2，收 缩 压（145.76 ±22.4）mmHg，舒张压（88.3±8.5）mmHg，心率（79.8±14.5）bpm，空 腹 血 糖（7.4 ± 3.4）mmol/L，ALT（19.59 ± 7.8）U/L，AST（23.4 ± 7.2）U/L，胆固醇（4.53 ± 1.02）mmol/L，甘 油 三 酯（2.45 ±1.17）mmol/L，载脂蛋白1（1.42±0.47）mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（2.67±1.02）mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（1.37 ± 0.52）mmol/L，同型半胱氨酸［13.3（11.6，17.7）］µmol/L；对照组男308例、女232例，年龄（54.79±9.22）岁，有吸烟史者169例、无吸烟史者371例，有饮酒史者146例、无饮酒史者394例，有冠心病史178 例、无冠心病史362 例，BMI（20.25±4.12）㎏/m2，收缩压（147.2±21.9）mmHg，舒张压（78.2±13.4）mmHg，心率（78.2±13.4）bpm，空腹血糖（6.3±2.9）mmol/L，ALT（20.1±6.8）U/L，AST（22.6±9.3）U/L，胆固醇（1.84 ± 0.76）mmol/L，甘油三酯（1.84 ±0.76）mmol/L，载脂蛋白1（1.29±0.38）mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（1.35±0.98）mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（1.15 ± 0.45）mmol/L，同型半胱氨酸［11.5（9.8，12.7）］µmol/L；其中卒中组年龄、BMI、吸烟史、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸与对照组相比，P均＜0.05。

2.3 TIA 患者发生缺血性脑卒中的影响因素 将两组比较有差异的指标年龄、吸烟史、BMI、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、GGT 作为自变量纳入Logistic 回归模型，结果显示吸烟史、BMI、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、GGT 是TIA 患者发生缺血性卒中的影响因素，见表1。

表1 TIA患者发生缺血性脑卒中的影响因素Logistic回归分析结果

2.4 血清GGT 对TIA 患者发生缺血性脑卒中的预测效能 血清GGT水平预测TIA患者发生缺血性脑卒中的ROC 见图1。血清GGT 水平预测TIA 患者发生缺血性脑卒中的AUC 为0.824（95%CI：0.734～0.913），取截断值为31.73 U/L时，血清GGT 水平预测TIA 患者发生缺血性脑卒中的灵敏度为84.7%、特异度为71.6%。

图1 血清GGT水平预测TIA患者发生缺血性脑卒中的ROC

3 讨论

我国目前脑卒中防治形势严峻，找到一种可靠的标志物加强脑卒中的一级、二级预防是我们工作的着重点。GGT 存在于除红细胞外所有细胞中［7］，而且在肾近端小管细胞、肝细胞、胆管细胞中GGT的活性尤为强烈［8］。GGT 最重要的生理功能是参与谷胱甘肽的裂解，维持细胞质中谷胱甘肽的生理浓度和细胞对氧化应激的防御，间接调节半胱氨酸的储存和转运［7］。GGT 对肝脏的特异性较低，近年来大量的研究数据［9］表明，GGT 与心血管疾病（CVD）、糖尿病、代谢综合征关系更为密切，可以作为预测心血管疾病的生物标志物，因而引起了广泛的关注。

KALIRAWNA 等［10］在研究中发现，脑卒中患者血清GGT 水平明显高于年龄、性别匹配的非脑卒中患者。本研究也得到了相同的结论。本研究发现，卒中组血清GGT 水平显著高于对照组患者，表明GGT 与TIA 患者发生缺血性卒中风险紧密相关。其可能机制在于血清GGT 水平升高增强GGT 结合脂蛋白进入动脉粥样硬化斑块，从而导致斑块的不稳定［11］。亦有可能是GGT 水平的增高加速了半胱氨酸的转运，而血清总同型半胱氨酸浓度升高与急性缺血性卒中患者颈内动脉颅内段重度钙化独立相关［12］，而钙化易引起血管顺应性降低和微栓塞形成［13］，促进卒中的发生。魏光如等［14］在研究中发现，血清GGT 水平与颅内动脉粥样硬化性狭窄程度呈正相关关系，检测血清GGT 水平有助于判断颅内动脉粥样硬化程度。甚至还有研究［15］发现，GGT 水平升高与急性缺血性脑卒中患者梗死面积增大有关。尽管该研究样本量较小，还有待大样本研究的支撑，但从一定程度上佐证了该观点。

LEE 等［16］研究发现，血清GGT 水平与更高的BMI、血压、低密度脂蛋白胆固醇、胆固醇、甘油三酯和血糖有关。本研究采用单因素和多因素logistic回归分析发现，年龄、BMI、吸烟史、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、GGT 是TIA 患者发生缺血性脑卒中的影响因素。结合我们在研究中发现，卒中组BMI、同型半胱氨酸均高于对照组，卒中组低密度脂蛋白胆固醇高于对照组，表明GGT 的水平可能与脂质代谢关系密切。与TU［11］、张彩宾［12］和曹庆阳［17］等的研究结果相符，但具体机制还需要进一步扩大样本以及基础实验证实。而且LEE 等［16］在随访中发现，每高一个标准差（SD）的log GGT，患代谢综合征的风险增加26%。英国妇女心脏和健康研究［18］评估了4 286 名妇女（其中2 961 名有完整数据）在4.6 年的随访中发现，GGT 每升高一个单位，突发卒中可能性增大，突发卒中95%CI的危险比（HR）为1.45（0.90～2.34），较预测突发冠心病概率更高1.15（0.88～1.48）。而本研究绘制血清GGT 水平预测TIA 患者发生缺血性脑卒中的ROC曲线，曲线下面积为0.824（95%CI：0.734～0.913），灵敏度84.7%，特异度71.6%，表明血清GGT 有较好的预测价值。但是ALEXANDER 等［18］在研究中发现，血清GGT 水平升高在不同的性别中扮演着截然相反的角色，血清GGT 水平升高与男性卒中风险呈负相关，而血清GGT 水平与女性卒中风险无相关性。值得注意的是，日本的一项研究［14］发现，GGT却与女性缺血性中风的风险较高有关，而与男性无关。这可能与标本量或者人种有关，尚需进一步大样本多地域的综合研究。

综上，发生缺血性脑卒中的TIA患者血清GGT水平升高，血清GGT对TIA患者发生缺血性脑卒中具有较高的预测效能。本研究在一定程度上证实了GGT增高与TIA患者发生缺血性卒中密切相关，可以作为一种预测因子起到一定预警和分层作用，利于TIA患者高风险人群的长期管理。但是由于本研究纳入的病例数和临床收集标本的局限，未观察到GGT的动态变化及其与半胱氨酸和低密度脂蛋白胆固醇的关系。而且并未针对GGT的增高给与必要的临床干预从而观察其疗效。有研究［19］表明，还原型谷胱甘肽联合血液化治疗可以有效降低急性肾损伤患者的炎性反应，调节机体内免疫平衡稳态，那么还原型谷胱甘肽的使用是否与TIA患者血清GGT之间存在相关性，这些都是我们下一步需要研究的重点，从而做出更客观、真实的评价，为指导临床奠定基础。