联合临床、MR T2WI及表观弥散系数图影像组学特征列线图预测初发前列腺癌骨转移

姬健智，张 倩，牛 猛，郭顺林*，翟亚楠

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院放射科，甘肃 兰州 730000)

前列腺癌易发生骨转移。99Tcm亚甲基二磷酸盐(99Tcm-methylene diphosphonate,99Tcm-MDP)全身骨显像是检查骨转移癌的常用方法[1]，敏感度高而特异度低[2]；而常规骨显像并非适用于所有初诊前列腺癌患者[1]。2014版《中国前列腺癌诊断治疗指南》建议对初诊前列腺癌患者行99Tcm-MDP骨扫描，但对其是否应作为所有初诊前列腺癌患者的常规检查仍存在争议[3]。本研究基于临床联合T2WI及表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图影像组学特征建立联合模型列线图，观察其预测初诊前列腺癌骨转移的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2017年1月—2022年1月110例于兰州大学第一医院接受前列腺MR检查、且经病理证实的初发前列腺癌患者，年龄50～84岁、平均(68.7±7.2)岁；根据99Tcm-MDP骨显像分为骨转移组(n=50)和无骨转移组(n=60)；MR检查前均未接受组织穿刺活检或手术；99Tcm-MDP骨显像与MR检查间隔≤14天[4]，且临床及影像学资料完整。排除标准：①前列腺手术、放射化学治疗、激素治疗和靶向治疗史；②无法确定骨转移癌来源；③合并其他骨损伤或骨代谢病；④图像质量差；⑤病灶过小或边界不清。

110例中，腺泡腺癌69例、腺癌41例；T分期结果为48例T2、24例T3及38例T4；N分期结果为64例N0、46例N1分期；前列腺癌Gleason评分5～10分，中位评分9分，其中4例Gleason评分≤6分、23例为7分、83例≥8分；总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen, tPSA) 3.36～100.00 ng/ml(参照文献[5]，将tPSA>100 ng/ml视为100 ng/ml)，中位tPSA为55.26 ng/ml；碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 39～4 189 U/L，中位ALP为90 U/L，其中78例ALP<121 U/L、32例ALP≥121 U/L；血钙1.45～2.83 mmol/L，中位血钙2.22 mmol/L；血磷0.63～1.67 mmol/L，中位血磷1.09 mmol/L。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR仪、腹部相控阵线圈采集前列腺MRI。嘱患者仰卧，头先进，采集轴位T2WI，TR 6 580 ms，TE 99 ms，层厚3 mm，层间距0.8 mm，矩阵256×100，FOV 200 mm×100 mm；行轴位弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 4 700 ms，TE 88 ms，层厚3 mm，层间距0.8 mm，FOV 200 mm×90 mm，b=0、800、1 400、3 000 s/mm2。

1.3 提取及筛选影像组学特征 由2名具有10年以上影像学诊断经验、不知晓骨显像结果的副主任医师，参考病理所见肿瘤区域，结合DWI，以3D Slicer软件(版本4.10.2，http://www.slicer.org)于轴位T2WI和软件自动获得的ADC图上逐层手动勾画病灶ROI(图1)，存在多发病灶时，根据病理结果勾画Gleason评分最高者；意见发生分歧时经讨论达成一致。

将病灶ROI导入3D Slicer软件，基于T2WI和ADC图分别提取851个影像组学特征，包括14个形态学(shape)特征、18个一阶直方图(first order)特征、14个灰度依赖矩阵(gray Level dependence matrix, Gldm)特征、24个灰度共生矩阵特征(gray level cooccurrence matrix, Glcm)特征、16个灰度运行长度矩阵(gray level runlength matrix, Glrlm)特征、16个灰度区域大小矩阵(gray level size zone matrix, Glszm)特征、5个临域灰度差矩阵(neighbouring gray tone difference matrix, Ngtdm)特征和744个小波(wavelet)滤波特征；将其标准化后，以5折交叉验证、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法筛选最佳影像组学特征，计算相应系数，并以系数加权求和获得影像组学评分(rad-score)。

1.4 统计学分析及构建模型 采用R语言(版本4.1.2，https://www.r-project.org/)和SPSS 26统计分析软件。以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料。因ALP结果差异较大，以受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线判定其诊断骨转移的最佳截断值，设定<截断值定义为0，≥截断值定义为1，转换为二分类变量。以Wilcoxon秩和检验比较无骨转移组与骨转移组间rad-score的差异。以组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)评估2名医师勾画病灶ROI的一致性,ICC>0.75为一致性较好。将最佳影像组学特征纳入多因素logistic回归分析，构建影像组学模型。以单因素及多因素logistic回归分析筛选初发前列腺癌骨转移的临床相关独立危险因素，建立临床模型，并以方差膨胀系数(variance inflation factor, VIF)判断变量间是否存在共线性。采用多因素logistic回归构建rad-score联合临床独立危险因素的联合模型，并绘制列线图将其可视化，以C指数评估其区分度，并通过Bootstrap重抽样1 000次的方法进行内部验证，计算校正C指数，应用Hosmer-Lemeshow检验评估联合模型的拟合优度，绘制其校正曲线。绘制各模型预测初发前列腺癌骨转移的ROC曲线，以DeLong检验比较其曲线下面积(area under the cure, AUC)的差异。以决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评价联合模型的临床净获益。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 构建模型 2名医师勾画各层面病灶ROI的一致性较好，ICC为0.87[95%CI(0.92,0.95)]～0.93[95%CI(0.90,0.93)]。经LASSO分析，最终基于T2WI及ADC图筛选出11个关键特征(表1)，构建影像组学模型。骨转移组rad-score[0.16 (-0.15，0.41)]高于无骨转移组[-0.49(-0.95, -0.09),Z=-6.159，P<0.001)]。

表1 预测初发前列腺癌骨转移的最佳影像组学特征及其系数

ROC曲线结果显示，以ALP 121 U/L为预测初发前列腺癌骨转移的截断值，其敏感度为60.00%，特异度为96.70%，约登指数为0.567。单因素和多因素logistic分析显示，tPSA、ALP及N分期是骨转移的临床相关独立危险因素(表2)，三者的VIF值均为1.01，表明变量间不存在多重共线性；以之构建临床模型，并与rad-score构建联合模型。

表2 单因素和多因素logistic回归分析初发前列腺癌骨转移的临床相关特征

2.2 各模型效能及绘制列线图 影像组学模型预测初发前列腺癌骨转移的AUC为0.82[95%CI(0.74，0.90)]，敏感度和特异度分别为0.98和0.53；临床模型AUC为0.93[95%CI(0.88，0.98)]，敏感度和特异度分别为0.82和0.93；联合模型AUC达0.96[95%CI(0.94，0.98)]，高于临床模型(Z=-2.066，P=0.039)和影像组学模型(Z=-3.451，P<0.001)，其敏感度和特异度分别为0.84和0.97，见图2。绘制联合模型列线图(图3)，以Bootstrap重抽样1 000次后，校正C指数为0.96，表明联合模型的区分度良好；Hosmer-Lemeshow检验显示其拟合优度佳(χ2=1.13，P=0.99)；校正曲线(图4)显示联合模型预测结果与实际结果的一致性良好。DCA(图5)结果显示，阈值概率为0～0.98时，联合模型的临床净获益大于临床模型。

3 讨论

前列腺癌发生骨转移后患者死亡率较高[6]，及时诊断和干预改善预后尤为重要。目前，影像组学已广泛应用于医学研究领域，WANG等[7]建立基于动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)联合T2WI影像组学模型，其预测初发前列腺癌发生骨转移的AUC为0.90。ZHANG等[8]联合DCE-MRI、T2WI和DWI建立预测初发前列腺癌骨转移影像组学模型的AUC为0.86。本研究基于T2WI联合ADC图选出11个最佳影像组学特征，包括形态学、Glrlm及Glszm等特征，以之构建影像组学模型，结果显示骨转移组rad-score高于无骨转移组，该模型预测初发前列腺癌骨转移的AUC为0.82。

本研究针对常见临床因素行单因素及多因素logistic分析，发现tPSA、ALP和N分期是初发前列腺癌骨转移的临床相关独立危险因素，与陈渤文等[5，8-10]的结果基本一致。前列腺癌可致血-上皮屏障破坏，PSA直接进入血液，使tPSA增高；肿瘤恶性程度越高，组织破坏越严重，骨转移风险亦增高。ALP水平变化可评估骨骼变化和成骨细胞活性及前列腺癌骨转移等[5]。本组ALP预测骨转移的最佳截断值为121 U/L，与既往研究[11-12]相似，但高于陈渤文[5]的结果(84.5 U/L)，可能与样本不同及样本量较小有关。另外，前列腺癌区域淋巴结转移提示预后较差[13]，但对于N分期可否作为预测骨转移的独立危险因素尚存争议。本研究部分前列腺癌患者仅接受穿刺活检，其N分期是临床医师结合病理学及影像学所见进行评估的结果，难以避免主观因素的影响，可能存在偏差。

本研究基于临床相关独立危险因素建立的临床模型预测骨转移的AUC为0.93，高于ZHANG等[8]的临床模型(0.85)；以临床结合rad-score建立的联合模型的AUC为0.96，高于文献报道[7-8]的0.92，且预测效能优于临床模型和影像组学模型，其在阈值概率0～0.98时的临床净获益大于临床模型，并可通过列线图可视化其中多个变量之间的函数关系，应用更为便利。联合模型列线图可便捷、有效地预测初发前列腺癌骨转移，尤其适用于基层医疗机构。

本研究的主要局限性：①样本量较小，且缺乏外部验证；②以骨显像评估骨转移可能存在假阳性结果[8]；③未分析其他序列MR图像及前列腺特异性膜抗原、PSA密度等[14-15]临床因素。

综上，联合临床和MR T2WI及ADC图影像组学特征的列线图可有效预测初发前列腺癌骨转移。