CT影像组学预测结直肠癌肝转移术后患者1年内无进展生存期

邢 倩，谷小磊，朱海涛，李晓婷，崔 湧，孙应实

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学影像科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

结直肠癌已成为世界范围内发病率第三的恶性肿瘤[1]，肝脏是其血行转移的最主要器官[2]。目前手术切除仍是治疗结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases， CRLM)以获得长期生存的最佳方法[3]，但术后复发率较高，且与患者总生存期相关[4]。准确识别高复发风险患者对于术后及时调整治疗策略具有指导意义，但在术前新辅助治疗的大背景下，现有评估系统尚未获得较满意外部验证[5]。有学者[6-7]探索以影像学特征预测CRLM术后复发的价值，发现相比传统形态学及实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)，影像组学更具优势[8]。本研究基于CRLM患者术前末次CT图像构建预测术后1年内无进展生存期(progression free survival， PFS)的影像组学模型，并评价其应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2009年9月—2018年3月147例于北京大学肿瘤医院确诊的CRLM患者，男91例、女56例，年龄24～83岁、平均(56.1±10.7)岁；包括98例结肠癌及49例直肠癌患者；肝转移癌1～12个，中位数2.0个，7例存在未根治的肝外转移灶；139例接受手术治疗，包括49例解剖性肝切除、90例非解剖性肝切除，8例接受非解剖性肝切除术联合射频消融治疗。纳入标准：①经根治性手术切除原发灶及肝转移灶，术后病理证实CRLM；②术前末次(1个月内)上腹部增强CT资料完整，图像质量佳。排除标准：①肝转移灶直径<1.0 cm；②经局部治疗肝转移灶；③围手术期因非肿瘤因素死亡。按2∶1比例将患者分为训练集(n=100)及验证集(n=47)。记录患者临床信息、肿瘤分期、治疗方案及实验室检查等结果。随访至2020年11月，记录PFS，即自手术之日至影像学检查发现疾病复发、转移、肝外转移灶进展或死亡的时间；对未能手术切除肝外转移病灶者，以复查显示肝外转移灶增大、超过基线20%为疾病进展。根据PFS将患者分为预后良好(PFS≥12个月)及预后不佳(PFS<12个月)[9]。

1.2 仪器与方法 采用GE LightSpeed VCT/Discovery 750 HD/Philips Brilliance iCT多排螺旋CT扫描仪。嘱患者仰卧，使用高压注射器经肘正中静脉以3.0 ml/s流率注射80～100 ml碘海醇对比剂(300 mgI/ml)，采集上腹部轴位增强CT图像，参数：管电压120 kV，自动管电流，球管转速0.8～1.0 rot/s，准直64×0.625 mm，层厚、层间距均为5 mm；分别于开始对比剂注射后25～30 s及60～80 s采集动脉期及门静脉期图像。

1.3 图像分析及特征提取 由1名具有5年腹部影像学诊断经验的医师采用3D Slicer 4.10软件(https://www.slicer.org)沿病灶边缘逐层勾画CT门脉期图像中肝转移灶ROI，由另1名具备20年工作经验的医师确认，共有369个可识别病灶。以PyRadiomics函数包对以不同CT设备采集的图像进行标准化处理。对多发病灶患者仅提取体积最大病灶的CT特征。见图1、2。

1.4 模型构建 以预后良好、预后不佳作为二分类标签用于训练模型和验证。对训练集数据均于最佳超参数值下进行训练，以t检验及相关检验筛选影像组学特征，将剩余特征输入极端梯度提升(eXtreme gradient boosting， XGBoost)模型以实现二分类，通过计算每个特征的增益在所有特征中的比重得到其重要性，并据以构建决策树，特征越重要，越接近决策树根部；各决策树输出值相加，得到每例患者的影像组学分值作为其影像组标签，计算影像组学评分(图3)。以单因素logistic回归筛选临床因素，以向前逐步logistic回归法构建临床模型及临床、影像组学联合模型。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以频数表示计数资料，行Pearsonχ2或连续校正χ2检验；以±s表示符合正态分布的计量资料，以中位数(上下四分位数)表示非正态分布的计量资料，行Mann-WhitneyU检验。采用多因素logistic回归构建临床模型及临床、影像组学联合模型。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve， AUC)，评价各模型预测CRLM患者术后PFS的效能，并以MedCalc 19.6.4软件(https://www.medcalc.org)进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 训练集与验证集患者年龄及N分期差异均有统计学意义(P均<0.05)；训练集内，预后良好及预后不佳患者原发灶N分期、有无基因突变及有无术后化疗情况差异均有统计学意义(P均<0.05)；验证集内二者基本资料差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 147例CRLM患者基本资料

2.2 模型构建 决策树数目为2，最大深度为4；共选出7个特征用于构建影像组学模型，见表2。logistic回归分析显示，临床模型中，原发灶N分期、有无基因突变及有无术后化疗是预测CRLM患者术后PFS的独立因素；联合模型中，在此基础上还包括影像组学评分，见表3。

表2 用于预测CRLM患者术后PFS的CT影像组学特征

表3 临床模型及联合模型预测CRLM患者术后PFS的logistic回归分析结果

2.3 模型效能 影像组学模型及联合模型预测训练集CRLM患者术后PFS的效能差异无统计学意义(P=0.104)，二者均优于临床模型(P=0.001、P<0.001)。验证集中，联合模型优于临床模型(P=0.003)，其余两两比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表4及图4。

表4 不同模型预测CRLM患者术后PFS效能

3 讨论

本研究以术前末次CT所示CRLM为基础，构建影像组学模型、临床模型及联合模型，发现影像组学模型及联合模型预测患者术后1年PFS的稳定性较好，可辅助临床早期发现复发高危患者。纳入影像组学模型的7个特征中，f1、f2及f4体现图像的不均匀性，直接反映病灶门脉期强化的不均匀程度，间接反映病灶内残存肿瘤细胞的百分比，其数值大小与预后呈负相关[10-11]，与形态学标准相符合。f3数值越小，代表图像中灰度共生矩阵对角线方差越大，表现为纹理变化较慢、图像纹理较为粗糙；f5数值越大，代表图像强化程度越高，提示病灶血供丰富，即恶性程度相对更高。相比肉眼所见形态学特点，影像组学可更为深入地挖掘病变边缘、强化特点及强化均匀度等方面肉眼无法评估的指标，提供更为准确的定量指标用于评估图像特征。

本研究结果显示，在无法获得治疗前全部影像学资料的情况下，针对术前末次CT资料进行分析，亦可较为准确地预测1年内PFS，且更为便捷、高效，可指导临床决策，辅助拟定随访策略；将临床因素纳入分析后，联合模型在训练集及验证集的AUC均较临床模型有明显提升，进一步证实了影像组学标签的应用价值。但本研究样本量较小，可能造成结果偏倚，且缺乏外部验证，其临床实用性有待进一步观察。

综上，影像组学模型及联合模型预测CRLM患者1年内PFS的效能均较好，可辅助临床对术后患者分层及识别不良预后高风险因素。