药用玻璃包装容器铈元素浸出量的测定与评价

齐艳菲，赵 霞，肖新月

（中国食品药品检定研究院，北京 100050）

玻璃包装容器具有配方简单、生物安全性高、保护性能优越、化学稳定性好、透明、可高温消毒、原料丰富以及产品生产能源消耗低等特点，一直为注射剂最常用的包装形式[1-2]。药用玻璃包装容器从形制上可分为安瓿、输液瓶、注射剂瓶、笔式注射器用玻璃套筒、预灌封注射器用玻璃针管等；从材质上可分为钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃；从生产工艺中的成型方式可分为管制瓶与模制瓶；从容器颜色上可分为无色玻璃容器与棕色玻璃容器[3]。

玻璃包装的主要成分有SiO2、B2O3、Al2O3、Na2O、K2O、CaO、MgO、BaO 等，另外还有一些辅助玻璃成分，用以获得玻璃的某种特性，如AS2O3、Sb2O3、CeO2可作为澄清剂，在配合料玻璃化反过程中，澄清剂熔融玻璃中放出分解气体或自身气化，产生大量的气泡，吸纳周边的小气泡，伴随气泡上升而促进玻璃澄清[4]。《国家药包材标准》中规定了As、Sb、Pb、Cd 浸出量的测定法与限度，对其测定方法的研究已有大量文献报道[5-6]。而Ce 元素是近年来引起广泛关注的稀土元素，美国环境保护署的资料显示，在印度开展的一项流行病学研究显示食用高铈土壤中长大的根茎类食物会大大提高患心肌心内膜纤维化的风险度以及发生心肌梗死的概率[5]。据文献报道，Ce 元素会对细胞产生毒性，对肺、肝、肾等组织器官均有一定的毒性作用。目前对Ce 元素的浸出量的测定还少有研究[7-10]。

ICP-MS 法是一种新的痕量分析技术，具有检测限低、分析速度快、干扰少、动态线性范围宽、可多元素同时测定的优点，已广泛应用于有害元素的检测[11-12]。本文建立ICP-MS 测定玻璃包装容器中Ce 元素的浸出量，并测定不同种类药用玻璃包装容器中Ce 元素的浸出量，对测定结果进行评价。以期能够为药用玻璃包装容器Ce 元素浸出量相关标准的制定以及药用玻璃包装容器安全性评价提供数据支撑。

1 仪器与试药

iCAP RQ 型电感耦合等离子体质谱仪（Thermofisher 科技有限公司）；LDZX-50KBS 型立式压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂）；SevenMulti 型酸度计（美国梅特勒-托利多集团）；恒温水浴锅（上海精密仪器仪表有限公司）。

铈（Ce）元素标准溶液（标准值：1000 μg·mL-1；编号：GSB 04-1775-2004；唯一标识：18B005；来源：国家有色金属及电子材料分析测试中心）、铽（Tb）元素标准溶液（标准值：1 000 μg·mL-1；编号：GSB 04-1781-2004；唯一标识：192023；来源：国家有色金属及电子材料分析测试中心）；质谱调谐溶液（含Li、Co、In、Ba、Bi、Ce、U 共7 种元素，浓度为1 μg·L-1，批号：201908），由Thermofisher 公司提供。冰醋酸（Fisher 科技有限公司，优级纯，批号：6217061）；氯化钾（国药集团化学试剂有限公司，分析纯，批号：20190308）；氢氧化钠（国药集团化学试剂有限公司，分析纯，批号：20180621）。

试验样品包括钠钙玻璃输液瓶、中硼硅玻璃输液瓶、低硼硅玻璃安瓿、中硼硅玻璃安瓿、低硼硅玻璃管制注射剂瓶、钠钙玻璃管制注射剂瓶、中硼硅玻璃管制注射剂瓶、钠钙玻璃模制注射剂瓶共39 批。39 批试验样品具有一定的代表性，涵盖了输液瓶、安瓿、注射剂瓶三种形制，涵盖了钠钙玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃三种材质，涵盖了管制瓶、模制瓶两种玻璃包装容器的成型工艺，同时涵盖了无色玻璃容器与棕色玻璃容器。

2 方法与结果

2.1 溶液制备

2.1.1 标准溶液的制备

精密吸取Ce 元素标准溶液适量，用4%醋酸稀释成1 μg·mL-1的储备液。精密量取储备液适量，用4%醋酸稀释成质量浓度分别为2 ng·mL-1、5 ng·mL-1、10 ng·mL-1、20 ng·mL-1、50 ng·mL-1、100 ng·mL-1的系列标准溶液。取4%醋酸溶液作标准空白溶液。

2.1.2 内标溶液的制备

精密吸取Tb 元素标准溶液适量，用4%醋酸稀释成1 μg·mL-1的储备液，再用4%醋酸稀释成质量浓度为50 ng·mL-1的内标校正溶液。

2.1.3 供试品溶液的制备

参考YBB00372004—2015《国家药包材标准》砷、锑、铅、镉浸出量测定法中“供试液的制备”过程，将供试品清洗干净，精密加入4%醋酸溶液，安瓿灌装至缩肩部，其余样品灌装至满口容量的90%，用灭菌膜封住口部，98℃蒸煮2 h，冷却至室温，即得供试品溶液。同时，取4%醋酸溶液作为样品空白溶液[5]。

2.2 ICP-MS 工作参数及测定方法

2.2.1 ICP-MS 工作参数

标准模式，用调谐溶液对仪器条件进行优化；石英同心雾化器，射频功率为1.55 kW，等离子体氩气流速为l4 L·min-1，载气流速为1.04 L·min-1，采样深度为5.0 mm，蠕动泵速为40 r·min-1；分析模式为全定量，内标工作液在线匀速加入。

2.2.2 测定方法

采用内标法定量，待测元素为140Ce，以159Tb 作为内标，分别依次测定标准溶液、空白溶液、供试品溶液，采用标准曲线法计算Ce 元素浓度。

2.3 方法学考察

2.3.1 线性关系

以内标元素校正的待测元素测定结果强度值为纵坐标，待测元素浓度为横坐标绘制标准曲线，计算相关系数。结果在0～100 ng·mL-1浓度范围内，y=236486.9124x+2135.1801，r=0.9999，线性关系良好。

2.3.2 检出限与定量限

取样品空白溶液连续测定11 次，以测定结果的3倍标准偏差所对应的浓度值作为检出限，以测定结果的10 倍标准偏差所对应的浓度值作为定量限。检出限为0.002 ng·mL-1，定量限为0.007 ng·mL-1。

2.3.3 精密度

配制浓度为20 ng·mL-1的Ce 元素标准溶液，连续测定6 次，Ce 元素浓度的RSD 为0.4%，表明方法精密度良好。

2.3.4 回收率

取样品（编号10）30 个，清洗干净后，分别精密加入浓度为10 ng·mL-1、20 ng·mL-1、50 ng·mL-1的Ce元素标准溶液至缩肩部，每个浓度平行制备3 份，按照2.1.3 制备回收率测定样品，计算回收率。低、中、高浓度的回收率分别为101.6%、104.9%与104.1%，平均回收率为103.5%。表明方法准确性良好。

2.3.5 重复性

取同一批样品（编号10），按照2.1.3 制备供试品溶液6 份，依法测定，比较6 份供试溶液中各元素浓度，RSD 为3.3%，表明方法重复性良好。

2.4 样品测定

取39 批不同玻璃包装容器按2.1.3 方法制备供试品溶液，进行测定，计算供试品溶液Ce 元素的浸出量，结果见表1。最高可检出Ce 元素达35 ng·mL-1，为样品编号为9 的低硼硅玻璃安瓿。

表1 39 批样品Ce 元素测定结果

3 讨论

3.1 浸提条件的选择

供试品溶液制备时，参考不同标准中有关玻璃包装容器浸出元素测定的浸提条件，考察了几种浸提溶液，分别为4%醋酸溶液、注射用水及pH 值为8.0、0.9%氯化钾溶液。当以4%醋酸溶液为浸提液时，Ce 元素的浸出量最大，可更加严格地评价玻璃包装容器以CeO2作为澄清剂所带来的安全风险[2，5，13]。

3.2 测定结果的分析

39 批不同类型的玻璃包装容器中有15 批样品Ce元素的浸出量大于10 ng·mL-1，无色玻璃容器Ce 元素的浸出量明显高于棕色玻璃，表明CeO2作为澄清剂已普遍应用于无色玻璃包装容器的生产。

3.3 不同玻璃包装容器Ce 元素浸出量的安全性评价

目前Ce 元素的每日最大允许摄入量（An acceptable daily intake，ADI）还未建立，参考稀土元素的相关毒理学数据对不同玻璃包装容器Ce 元素浸出量的安全性评价。稀土元素硝酸盐和氧化物的ADI 分别是12～120 mg/天和6～60 mg/天。按CeO2每日最大允许摄入量6 mg/天，注射剂每日最大允许摄入量（以500倍系数计算）为0.012 mg/天，相当于铈0.01 mg/天。依据不同种类的玻璃包装容器Ce 元素的测定结果，最大值为35 ng·mL-1。假设该玻璃安瓿包装的注射液最大使用量为20 ml，那么Ce 元素的每日最大摄入量为0.7 μg，远低于每日最大允许摄入量，安全风险较低[8]。

3.4 小结与展望

本文建立了ICP-MS 法测定玻璃包装容器中Ce元素的含量，并进行了方法学验证，建立的方法准确、高效、灵敏。采用建立的ICP-MS 法研究了39 批不同药用玻璃包装容器Ce 元素的浸出量，不同样品Ce 元素均有一定量的浸出，浸出量最高可达35 ng·ml-1。结果表明CeO2作为澄清剂已普遍应用于药用玻璃包装容器中。

本研究仅根据稀土金属的相关毒理学数据对39批不同玻璃包装容器Ce 元素的浸出量进行了安全性评价。Ce 元素本身的毒理学研究仍需开展大量研究以建立其ADI 值，以监控药用玻璃包装容器Ce 元素的浸出量，保证药品的安全。