100例亚厘米肺结节手术患者中医证型与病理分析

向科旭，汪真辉，瞿颖，王蓓茹，沈春辉，刘艳中，吴志钰，王继勇

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院呼吸与危重症医学科，广东广州 510120；3.广州中医药大学第一附属医院心胸血管外科，广东广州 510405）

肺结节通常是指肺内直径≤3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学表现为密度增高的阴影，可单发或多发，为边界清晰或不清晰的病灶[1-2]。其中亚厘米肺结节（≤1 cm）因体积较小，实质成分少，存在活检困难、组织取样少等特点，临床难以确诊[3]。

目前认为亚厘米肺结节恶性病理类型主要为微浸润性腺癌（MIA），浸润性肺癌（IAC）较少，前驱腺体病变以非典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）为主，具有相应肿瘤负荷。因病变中肿瘤恶性程度低，肿瘤进展较早期，传统肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等不能准确筛查出良恶性肺结节[4]，需要借助循环肿瘤细胞（CTC）和肿瘤相关自身抗体等新型血清肿瘤标志物来鉴别亚厘米肺结节的良恶性，但目前新型血清肿瘤标志物特异性和敏感性一般，价格较为昂贵，较大程度地增加肺结节患者的经济负担[5]。而肿瘤细胞含量少，代谢活性低，导致正电子发射计算机断层成像（PET-CT）对亚厘米肺结节良恶性的诊断敏感性较低，无法准确判断微浸润病变和浸润前病变[6]。通过目前的检测手段，对亚厘米肺结节进行良恶性风险的判断仍然具有一定挑战。临床中肺结节患者具有阳虚、气郁、气阴两虚等证候[7]，也有少量患者无明显临床症状体征，亚厘米肺结节患者中医证候的差异与病理类型的关系仍未知。目前，关于中医证候类型与亚厘米肺结节病理关系的研究极少。因此，本研究旨在基于术前患者中医证候和术后病理结果，探讨亚厘米肺结节手术患者中医证候类型与临床病理的关系。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2021年1月至2021年12月期间，在广州中医药大学第一附属医院心胸血管外科接受手术治疗的100例亚厘米肺结节患者进行回顾性研究。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①术前在广州中医药大学第一附属医院行胸部CT检查；②通过对肺结节胸部CT影像测量，肺结节长轴直径≤10 mm；③均行手术治疗并有石蜡病理结果的患者。

1.2.2 排除标准 ①手术后无石蜡病理结果或病理诊断不确切的患者；②胸部CT检查表现伪影严重导致无法精确测量结节的患者。

1.3 资料搜集及中医证型分类对纳入研究的100例亚厘米肺结节手术患者进行基本资料、中医临床症状、中医证型以及病理结果等资料的搜集整理。中医证型主要分为：阳虚气郁型、气郁痰瘀型、肝郁化火型、肺肝气郁型、肺脾气虚型、无法归类型、多种证型等7类。无临床症状体征以及不能归入其余6种证型的患者列为无法归类型。同一患者符合多种证型者归入多种证型。

1.4 肺结节直径测量方法扫描设备为GE64排128层螺旋CT，胸部CT扫描条件：肺尖至膈底，矩阵512×512，螺距0.984，层厚1.25，数据传输至PACS系统。通过PACS影像系统，测量亚厘米肺结节的直径大小。具体测量方式根据Fleischner协会关于CT影像上肺结节测量方法的指南，直径以结节长短轴直径的平均值表示，测量结果和均值需记录为最接近的整毫米数[8]。

1.5 病理诊断及分类术中肺病灶切除后立即送冰冻病理检测，余病灶组织用福尔马林固定，石蜡包埋及HE染色。病理类型依据WHO（2021）第5版胸部肿瘤标准进行分类，其中非典型腺瘤性增生及原位腺癌第5版中均调整至前驱腺体病变中[9]，具有低肿瘤负荷特性，但经手术治疗可以达到根治目的，预后较佳，对生存率无明显影响，故本研究在良恶性分类统计时将原位腺癌、非典型腺瘤样增生归类为良性范围。

1.6 统计方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用率或百分比（占比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 亚厘米肺结节手术患者病理类型分布100例亚厘米肺结节手术患者病理中，前驱腺体病变40例，占40.0%；良性结节16例，占16.0%；恶性结节44例，占44.0%，所占比例较多者为微浸润腺癌、原位腺癌、非典型腺瘤样增生。结果见表1。

表1 100例亚厘米肺结节手术患者病理类型分布Table1 Distribution of pathological types in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

2.2 亚厘米肺结节手术患者中医证型及症状分布为了更准确地体现各证型的分布情况，在进行中医证型分布统计时，同时也将多种证型患者的各证型分别提取出来一并计算，故总频数超出100例，达117例。统计结果显示：亚厘米肺结节手术患者的中医证型分布分别为：无法归类型41例，阳虚气郁型28例，气郁痰瘀型12例，肝郁化火型16例，肺肝气郁型4例，肺脾气虚型7例，多种证型9例，其中以无法归类型占比最高。在中医症状分布方面，患者常见的中医症状有焦虑、胸闷、口干、口苦、畏寒喜暖等。结果见表2和表3。

表2 100例亚厘米肺结节手术患者中医证型分布Table 2 Distribution of TCM syndrome types in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

表3 100例亚厘米肺结节手术患者中医症状分布Table 3 Distribution of TCM symptoms in 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery

2.3 亚厘米肺结节手术患者临床资料病理分析本研究通过分析亚厘米肺结节手术患者临床资料发现，患者年龄、结节密度、结节数目在良恶性组中的差异有统计学意义（P＜0.05），恶性组较良性组的平均年龄较大，混合磨玻璃结节比例较高，多发肺结节比例较高。而患者的结节大小、性别、体质量指数（BMI）正常与否、肺结节所在部位在良恶性组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表4。其中，多发肺结节为结节数量≥2个；BMI：18.5~23.9 kg/m2为正常，＜18.5 kg/m2或＞23.9 kg/m2均为异常。

表4 100例亚厘米肺结节手术患者临床资料病理分析Table 4 Analysis of clinicaldata in the benign group and malignant group of 100 patients undergoing subcentimeter pulmonary nodule surgery[±s或例（%）]

表4 100例亚厘米肺结节手术患者临床资料病理分析Table 4 Analysis of clinicaldata in the benign group and malignant group of 100 patients undergoing subcentimeter pulmonary nodule surgery[±s或例（%）]

①P＜0.05，良性组与恶性组比较

临床资料年龄/岁①结节大小/mm性别男女年龄≤40岁＞40岁BMI正常异常密度①纯磨混磨实性部位上肺中下肺数目①单发多发良性组（56例）48.79±11.76 7.86±1.65 21（37.5）35（62.5）12（21.4）44（78.6）37（66.1）19（33.9）40（71.4）7（12.5）9（16.1）29（51.8）27（48.2）30（53.6）26（46.4）恶性组（44例）53.91±12.40 8.32±1.44 9（20.5）35（79.5）8（18.2）36（81.8）27（61.4）17（38.6）22（50.0）15（34.1）7（15.9）31（70.5）13（29.5）14（31.8）30（68.2）P值0.037 0.145 0.104 0.880 0.782 0.030 0.092 0.049

2.4 亚厘米肺结节手术患者中医证型病理分析在进行中医证型的病理分析时，将多种证型者的各证型分别提取出来进行计算，故合计频数超出100例，共108例。统计结果显示：亚厘米肺结节手术患者良恶性组间的中医证型分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，良性组的无法归类型、阳虚气郁型占比高于恶性组，气郁痰瘀型、肝郁化火型占比低于恶性组，结果见表5。将所有可归类的证型分为一大类，并与不可归类的证型进行比较，发现两者在良恶性组中的分布差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表6。

表5 100例亚厘米肺结节手术患者的中医证型与病理关系Table 5 Relationship between TCM syndrome types and pathologicalclassification of 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery [例（%）]

表6 100例亚厘米肺结节手术患者可归类证型与无法归类证型的良恶性比较Table 6 Distribution of benign cases and malignant cases in the 100 patients undergoing sub-centimeter pulmonary nodule surgery with non-classified syndrome type and classified syndrome type [例（%）]

3 讨论

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率无论是在城市或乡村均居癌症死亡的首位[10]。肺癌预后极差，主要原因是发现时大多已经是晚期，失去手术的机会，故我国肺癌患者的总体5年生存率仅为16.1%[11]。只有早发现、早诊断、早治疗才能提高肺癌患者的总体生存率。随着人民群众生活水平的提高，健康意识的增强，体检的普及，以及低剂量螺旋CT（low-dose spiral CT，LDCT）检查的广泛使用，越来越多的早期肺癌被发现，从而显著降低了肺癌死亡率[12]。随着肺结节的检出率不断升高，其良恶性的评估给临床、影像医生带来挑战，肺癌假阳性率随之增高，从而导致过度诊断、过度医疗，以及医疗资源的浪费，并增加了患者个人的医疗消费。其中亚厘米肺结节因体积较小、实质成分少等特点，良恶性评估更加困难，因此鉴别亚厘米肺结节的良恶性，减少不必要的手术已成为医生关注的重点。

亚厘米肺结节良恶性的诊断可以通过血清肿瘤标志物、循环肿瘤细胞、PET-CT检查等进行鉴别，但都有其局限性。临床上还可以对肺结节胸部CT的影像学特征进行分析，如毛刺征、分叶征、空泡征、胸膜凹陷征等，但也有研究显示影像学特征在良恶性组中出现的概率相当[13]，考虑可能与样本数量较少，以及病变处于早期恶性征象未出现等因素有关。本研究旨在基于术前患者中医证候和术后病理结果，探讨中医证型与亚厘米肺结节临床病理的关系，以期能为临床对亚厘米肺结节的良恶性风险评估提供新的鉴别思路。

本研究100例亚厘米肺结节手术患者的病理分类中，前驱腺体病变占40.0%，良性结节占16.0%，恶性结节占44.0%。国内文献报道[14-15]的亚厘米肺结节中良性结节比例大约在40%~46%，本研究良性结节所占比例低于文献报道。其中，良性结节病理分类主要包括错构瘤3例，炎性结节伴纤维组织增生5例，硬化性血管瘤1例，淋巴结1例，细支气管腺瘤1例，隐球菌感染伴肉芽肿形成1例等。100例亚厘米肺结节中医证型中，无法归类型有41例，占41.0%。可归类的亚厘米肺结节患者以阳虚气郁型、肝郁化火型、气郁痰瘀型较多，肺肝气郁型、肺脾气虚型以及多种证型的患者数量相对较少。

非典型腺瘤样增生及原位腺癌属于前驱腺体病变，具有低肿瘤负荷特性，但经手术治疗可以达到根治目的，预后较佳，对生存率无明显影响，故本研究在进行良恶性分类统计时将前驱腺体病变归类为良性组。对良恶性组肺结节的临床资料进行分析时发现，两组的发病年龄、结节密度、结节数量差异有统计学意义（P＜0.05），与Jemal A等[16]研究发现的肺癌随着年龄增高发病率增高一致。年龄是肺癌独立的危险因素，但将年龄进行分层探究其在良恶性结节中的分布时却发现，≤40岁和＞40岁患者在良恶性结节的分布差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究的年轻患者样本量较小有关。不同密度的亚厘米肺结节恶性可能性不同。本研究中，良恶性组中均以纯磨玻璃结节所占比例最高，可能与亚厘米肺结节中纯磨玻璃结节所占比例较大有关，其中混合磨玻璃结节恶性比例明显高于良性比例，与廖美琳[17]研究认为的混合磨玻璃结节恶性风险最大，纯磨玻璃结节次之，实性结节恶性风险最小的结论较为符合。良性组中单发结节占多数，恶性组中多发结节（肺结节数量≥2个）占多数，所占比例达68.2%，与武强等[18]研究结果基本一致。本研究中良恶性组间性别分布、结节大小、体质量指数（BMI）正常与否、结节所在部位的差异无统计学意义（P＞0.05）。良恶性组间性别分布与近年来我国非吸烟女性群体肺癌发病率越来越高的趋势存在差异。恶性结节的直径均值大于良性结节，虽然无统计学意义但不排除样本量较少的原因。良恶性组间BMI正常与否的分布基本一致，可能与肿瘤在早期阶段增长缓慢，未过多消耗体内营养物质有关。Webb WR等[19]研究认为2/3的肺癌好发于双肺上叶，与本研究恶性组中结节位于双上肺者占70.5%的结果基本一致。

本研究结果显示，良恶性组的中医证型分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。亚厘米肺结节患者的中医证型中以无法归类型所占比例最大，阳虚气郁型、肝郁化火型、气郁痰瘀型次之，肺肝气郁型、肺脾气虚型较少。其中，气郁痰瘀型、肝郁化火型恶性比例大于良性，此两种证型的亚厘米肺结节恶性可能性更大。无法归类型、阳虚气郁型、肺脾气虚型、肺肝气郁型中良性比例大于恶性，表明此4种类型的亚厘米肺结节良性可能性更大。大多数亚厘米肺结节患者发病时无明显临床中医症状，仅表现为胸部CT的影像学特征，因此包括胸部CT的体检对肺癌的早诊早治十分重要。单独将良恶性组间无法归类型与可归类型进行比较分析，差异无统计学意义（P＞0.05），其中，可归类型良恶性比例基本相同，无法归类型良性组结节与恶性组结节比例为27/14，良性组结节所占比重更大，而恶性组中可归类型与无法归类型比例为30/14，不排除可归类型较无法归类型恶性可能性大，疑因样本量较少导致差异无统计学意义，此结论还需进一步验证。

综上所述，本研究100例亚厘米肺结节（≤10 mm）手术患者中，病理以前驱腺体病变及恶性结节居多。多数患者无明显症状体征。亚厘米肺结节中属于气郁痰瘀型、肝郁化火型者恶性可能性较大，无法归类型、阳虚气郁型、肺脾气虚型、肺肝气郁型属良性及前驱腺体病变可能性大。不排除可归类型较无法归类型恶性可能性大，结论还需进一步验证。

亚厘米肺结节的良恶性鉴别对临床医生具有较大挑战，除通过血清肿瘤标志物、影像学特征等进行鉴别外，还可以适当依据中医证型特点进行鉴别判断，以提高亚厘米肺结节良恶性判断的准确性，在不增加随访风险的前提下，减少不必要的外科干预，减轻患者医疗负担，避免手术创伤。但由于本研究为单中心的回顾性研究，样本量较少，可能存在一定程度的偏倚，故确切的结论有待进一步深入研究，以便更客观准确地反映中医证型与病理之间的关系，从而为亚厘米肺结节的良恶性鉴别提供中医学的智慧与力量。