加味人参胡桃汤联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期气虚血瘀痰阻证临床观察※

闫朋朋 陈 凯

(江苏省苏州市中西医结合医院肺病科，江苏 苏州 215101)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以持续呼吸道症状和气流受限为特征的可防治的慢性迁延性呼吸系统常见病、多发病。COPD以慢性咳嗽、咯痰、喘息等为主要临床表现，其发病机制复杂，临床报道通常与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关[1]。COPD稳定期患者按医嘱规律使用支气管扩张剂后呼吸道症状基本可得到有效控制，但感染、气候变化等因素可引起一系列气道及肺组织反应，致使患者在短期内出现喘促、咳嗽、呼吸困难和咯大量黏液痰等症状，即慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)。AECOPD是导致COPD 患者住院率、病死率、住院费用增加的主要原因，频繁急性加重将导致COPD病情恶化，出现肺功能下降、劳动力丧失和患者生活质量严重下降，甚至出现严重的呼吸衰竭而危及生命[2]。AECOPD的现代医学治疗主要以抗感染、控制性氧疗、营养支持、呼吸兴奋剂、激素等为主，虽有一定疗效，但在改善、逆转肺功能自然下降进程及自身整体的调理效果等方面仍不足，且广泛抗生素的使用易引起细菌耐药和二重感染，影响疾病预后[3]。AECOPD根据其临床特征，中医学多将其归为肺胀范畴，随着中医学对COPD病因病机及理法方药的研究深入，病因病机亦趋统一，多认为AECOPD以本虚标实为病机，以肺、脾、肾三脏为本虚，以痰瘀、外邪互结所致痰瘀阻滞为标实，治疗多扶正固本与祛邪兼顾[4]。2020年12月至2021年12月，我们应用加味人参胡桃汤联合西医常规治疗AECOPD气虚血瘀痰阻证55例，并与西医常规治疗55例对照，观察临床疗效及对肺功能、血气指标、炎症因子和免疫球蛋白的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[5]中AECOPD的诊断标准：COPD疾病过程中呼吸道症状急性恶化，明显加重，必须调整用药方案；COPD 严重程度分级参考COPD全球倡议(GOLD)中相关标准[6]，分为Ⅰ级(轻度)、Ⅱ级(中度)、Ⅲ级(重度)、Ⅳ级(极重)。中医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》[7]有关内容进行证候诊断，气虚血瘀痰阻证，主症：咳嗽，喘促气短，唇甲发绀，胸部憋闷，咯痰色白或清稀。次症：畏寒，面色晦黯，动则喘甚，神疲体倦，气短懒言。舌脉：舌质淡紫，紫黯，或有瘀点、瘀斑，苔腻或浊腻，脉沉涩或细涩。具备3项以上主症，或主症及次症各具备2项及以上，可诊断为本证。

1.1.2 纳入标准 年龄≤75岁，性别不限；经胸部CT证实存在肺气肿，符合西医及中医诊断标准，并辩证为气虚(肺肾)血瘀痰阻证；处于急性加重期，GOLD 分级Ⅲ级或以下；急性加重时间≤6 d；依从性好且知情同意；本研究经医院医学伦理委员会批准同意[2020伦审(院级)批第001号]。

1.1.3 排除标准 临床资料不全，不符合诊断标准者；GOLD分级Ⅳ级者；合并活动性肺结核、肺栓塞或其他严重肺部疾病者；合并重要器官功能不全或衰竭者；精神或认知功能障碍者；对本研究所用药物过敏者。

1.2 一般资料 全部110例均为我院肺病科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组55例，男34例，女21例；年龄42～75岁，平均(65.98±5.70)岁；COPD病程1～13年，平均(8.15±4.31)年；急性病程1～6 d，平均(2.90±1.15)d；体质量指数(BMI)平均21.10±2.10；GOLD分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级28例，Ⅲ级17例。对照组55例，男32例，女23例；年龄40～75岁，平均(65.85±5.62)岁；COPD病程1～15年，平均(8.29±4.06)年；急性病程1～5 d，平均(2.98±1.02)d；BMI平均21.05±2.09；GOLD分级：Ⅰ级12例，Ⅱ级28例，Ⅲ级15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。①控制性氧疗。使用鼻导管或文丘里面罩吸氧，吸氧浓度为2～3 L/min，满意氧合水平：动脉血氧分压[p(O2)]>60 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)或动脉血氧饱和度(SaO2)>90%。②雾化吸入。吸入用布地奈德混悬液(AstraZeneca，进口药品批准文号H20140475)4 mL、吸入用复方异丙托溴铵溶液(Boehringer Ingelheim，进口药品批准文号H20150173)2.5 mL联合雾化吸入，每日2次。③抗感染，根据病情及临床痰培养及药敏结果应用抗生素。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司，国药准字 H20020597)3 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每12 h 1次静脉滴注；盐酸左氧氟沙星注射液(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20143200)0.4 g，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日1次静脉滴注。④解痉平喘。氨茶碱注射液(河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022266)0.25 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日1次静脉滴注。⑤祛痰。福多司坦片(江苏正大丰海制药股份有限公司，国药准字H20090216)0.4 g，每日3次温服,或注射用盐酸氨溴索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，国药准字H20150468)30 mg，加入0.9%氯化钠注射液20 mL中，每日2次静脉推注。⑥维持水、电解质平衡及营养支持等治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用加味人参胡桃汤。药物组成：人参10 g，胡桃30 g，生姜3片，大枣4枚，当归10 g，赤芍10 g，紫苏子10 g，莱菔子10 g，五味子6 g，甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁100 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均2周为1个疗程，治疗1个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①根据《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[8]，对2组治疗前后主要中医证候进行量化评分，包括咳嗽、咯痰色白或清稀、胸部憋闷、唇甲发绀、喘促气短，0、2、4、6分依次对应无、轻度、中度、重度，分值越高，症状越严重。②治疗前后使用肺功能仪(HYP'Air Micro5000型，麦迪中国有限公司，)测定肺功能用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC。③治疗前后抽取股动脉血2 mL至肝素抗凝管中，采用手持式血液分析仪[300-G型,雅培贸易(上海)有限公司]检测动脉血p(O2)、二氧化碳分压[p(CO2)]、氧饱和度(SaO2)。④采集患者外周静脉血5 mL，3000 r/min离心15 min，弃沉淀留上层血清，酶联免疫吸附法(ELISA)检测白细胞介素8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)；免疫比浊法检测免疫球蛋白G(IgG)、IgA、IgM，检测试剂盒均购自上海联硕生物科技有限公司，按照试剂盒说明严格操作。⑤观察2组患者治疗过程中是否出现不良反应，详细记录其发生时间、严重程度、频度、持续时间、采用措施及结局。

1.5 疗效标准 疗效指数(尼莫地平法)=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。临床控制：咳嗽、咯痰等临床症状消失或基本恢复至发病前，疗效指数≥95%；显效：咳嗽、咯痰、喘息等临床症状明显改善，仍未恢复至发病前，疗效指数≥70%且<95%；有效：咳嗽、咯痰、喘息等临床症状均好转，较发病前各指标水平差异明显，疗效指数≥30%且<70%；无效：疗效指数<30%，症状无明显变化或存在加重趋势[9]。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率94.55%(52/55)，对照组总有效率81.82%(45/55)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后主要中医证候评分比较 2组治疗后咳嗽、咯痰色白或清稀、胸部憋闷、唇甲发绀、喘促气短评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后主要中医证候评分比较 分，

2.3 2组治疗前后肺功能指标比较 2组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肺功能指标比较

2.4 2组治疗前后血气指标比较 2组治疗后p(O2)、SaO2均较本组治疗前升高(P<0.05)，p(CO2)较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后p(O2)、SaO2均高于对照组(P<0.05)，p(CO2)低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血气指标比较

2.5 2组治疗前后血清IL-8、TNF-α水平比较 2组治疗后血清IL-8、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后血清IL-8、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血清IL-8、TNF-α水平比较

2.6 2组治疗前后血清IgG、IgA、IgM水平比较 2组治疗后血清IgG、IgA、IgM水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后血清IgG、IgA、IgM水平均高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后血清IgG、IgA、IgM水平比较

2.7 2组安全性评价 2组治疗过程中均未出现如胃肠道等明显不良反应；所有患者血尿常规、心电图、肝肾功能等安全性指标检测均无明显异常变化。

3 讨论

目前，COPD发病率越来越高，且逐年上升，其具有高复发率、高致残率、高死亡率及社会经济负担重的的特点，已成为一个重要的公共卫生问题。急性加重是COPD进程中需额外治疗的急性事件，其病理生理改变包括小气道炎症、气道黏液高分泌、纤毛运动失调等引起气体交换异常、肺过度充气、肺动脉高压等[10]。目前，现代医学尚未完全阐明AECOPD发病机制，研究认为气道氧化应激、气道炎性反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡在AECOPD发生发展中具有重要作用[11]，气道氧化应激是指气道被有害的气体或颗粒刺激后，正常规律被打乱产生的氧化与抗氧化失衡过程，王曦等[12]研究显示，在AECOPD患者中可检测到氧化应激指标[活性氧(ROS)、8羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、蛋白质羰基]的异常升高及抗氧化应激指标[总抗氧化能力(T-AOC)、硫化氢(H2S)]的异常下降。研究显示[13]，淋巴细胞、巨噬细胞等多种细胞可释放炎症介质如IL-8、TNF-α等参与气道炎性反应，使气道上皮细胞发生杯状化生，分泌黏液数量增加，此外长期慢性炎症刺激还能诱导上皮细胞分泌生长因子，促进小气道成纤维细胞及平滑肌细胞的增生，导致气道重塑。部分研究显示[14]，蛋白酶/抗蛋白酶失衡是AECOPD发病的关键因素。张培芳等[15]研究认为，糖皮质激素可能通过调节基质金属蛋白酶9(MMP-9)/基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的平衡，发挥改善重度AECOPD患者症状的作用。目前，AECOPD的治疗原则为减轻疾病发作影响，同时降低复发风险，使用呼吸支持、支气管舒张剂、糖皮质激素、抗感染药物、清除呼吸道分泌物综合治疗。本研究中的控制性氧疗可及时改善患者血氧饱和度，减轻缺氧导致的组织灌注不足等危害；雾化吸入布地奈德混悬液可局部抗炎，减轻炎性反应程度，避免呼吸道黏膜出现进一步损伤；雾化吸入复方异丙托溴铵溶液及静脉注射氨茶碱可改善气道平滑肌痉挛状态，使患者气道管径恢复正常状态；口服福多司坦片或注射盐酸氨溴索可促进呼吸道分泌物的分解，减轻气道阻力。

中医学对COPD并无专篇论述及病名，根据其临床症状中医学将其归属于“肺胀”“咳嗽”“喘证”等范畴。《诸病源候论·咳逆上气候》曰“肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅故咳逆，短乏气也”。说明肺虚为本，复感外邪为AECOPD的主要发病机制。外邪袭肺致急性加重，肺失清肃，不能宣降，诱发气滞痰瘀，久之则痰浊、瘀血共同作用而壅塞肺络。可见，AECOPD以本虚标实为病机，以肺、脾、肾三脏为本虚，以气虚和痰瘀、外邪互结所致痰阻、痰瘀为标实[16]。COPD患者以中老年多见，素体已虚，加之病情迁延日久，久病耗气，易致肺肾气虚。“肺为气之主，肾为气之根”，肺气虚弱，则肺失治节，卫外失职，水液运行失常聚液为痰及血液不循常道而瘀结；肾气亏虚，则肾失封藏气化，津液代谢失常聚生痰浊，阻滞经脉致血行不畅成瘀，血瘀、痰浊交相错杂壅阻于肺而发咳痰喘。《类证治裁·喘证》指出喘“由内伤者治肾”。故中医学又有“喘由肾虚”及“治喘必治肾”的传统观点，另《血证论》载“盖人身气道,不可阻滞……内有瘀血,气道阻塞,不得升降而喘者”。说明久罹咳喘，无不痰凝血瘀，阻滞肺络。所以拟用补益肺肾、化痰祛瘀法以治AECOPD成一种新思路[17]。加味人参胡桃汤以宋代《济生方·卷二》中人参胡桃汤为底方加味而成，扶正固本与化痰祛瘀并进,使虚有所补,痰有所除,瘀有所消。方中人参大补元气，补益肺肾之气，胡桃入肺、肾经，是温肺补肾之良品，可定喘止咳，《本草纲目》言“胡桃肉乃虚寒咳喘之要药”，生姜性味辛热，可温肺止咳，大枣健运脾气，气血生化有源。四药合用有补益肺肾、定嗽止喘之功。当归、赤芍活血祛瘀平喘；紫苏子、莱菔子调畅气机，化痰排浊而使气复痰祛，咳止喘平，为痰浊壅肺常用药；五味子敛肺滋肾以止咳平喘；甘草一则益气补肺，二则祛痰止咳，三则调和诸药。全方采用补益肺肾、化痰祛瘀法，针对“初病在肺，久病及肾”及“扶正祛邪”之说，可肺肾兼顾，标本同治。现代药理研究表明，人参中人参皂苷可抑制中性粒细胞迁移，减少炎性反应，并可通过调节核转录因子κB信号传导途径改善气道重塑，同时人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg3可调节花生四烯酸等各种生物激素的合成，增强机体免疫力[18]；胡桃则含糖苷类化合物，抗炎、活血化瘀作用[19]；同时莱菔子、五味子等均具有抗炎、免疫调节等药理作用[20-21]。

本研究结果显示，治疗组治疗后中医证候积分低于对照组(P<0.05)，临床总有效率高于对照组(P<0.05)。这也与郭光辉等对肺气虚型COPD采用人参胡桃汤治疗结果相近[22]，表明加味人参胡桃汤在AECOPD治疗中可提高临床疗效，有利于控制病情，改善患者临床症状。

COPD病程较长，迁延难愈，致使患者肺功能明显降低，而FVC、FEV1、FEV1/FVC是衡量和评价肺功能康复及气流受阻的重要指标，常用于评估疾病严重程度，也为诊断COPD金标准之一。加味人参胡桃汤“补益肺肾”使得肺功能改善，增加肺活量；而“化痰祛瘀”则利于减少分泌物生成并促进其排泄，缓解气道黏膜水肿及黏液高分泌状态，从而减少小气道阻力，间接改善肺功能。本研究结果显示，治疗组肺功能指标FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于对照组(P<0.05)，说明加味人参胡桃汤在AECOPD治疗中可起到改善肺功能的作用。

COPD患者肺功能下降影响机体氧含量及呼吸能力，急性加重期因血气指标异常易出现低氧血症、高碳酸血症。血气指标中p(O2)可判断机体缺氧程度和是否缺氧，p(CO2)可反映机体肺泡通气量，SaO2则可反映血液的氧含量。有研究表明[23]，AECOPD病情严重程度与p(O2)、SaO2呈负相关，而与p(CO2)则呈正相关，可以作为评估病情严重程度的重要指标。本研究结果显示，治疗组p(O2)、SaO2高于对照组(P<0.05)，p(CO2)低于对照组(P<0.05)，表明加味人参胡桃汤可改善血气指标，从而促进肺功能恢复。

现代医学认为，AECOPD 发病机制与气道炎性反应有关，炎症的生物标志物不仅表现在肺部，在全身血液循环中也有大量炎症标志物被检测出来[24-25]。IL-8为常见炎症因子，可促进炎症介质释放加重炎性反应，TNF-α则是炎性反应的启动因子，其可激活中性粒细胞及巨噬细胞，在炎症过程中，是产生促炎因子的关键性细胞因子，且参与COPD气道重塑和阻塞进程。而AECOPD患者炎症因子改变使得处于全身性炎症亢进状态，推动疾病进程。另外，免疫球蛋白在COPD发展中发挥关键作用，可调节机体免疫功能，降低急性加重或反复感染发生几率，尤其在COPD的急性加重期，反复的呼吸道感染能够引起B细胞发育障碍，导致血清IgG、IgA、IgM 水平明显降低[26]。因此，测定外周血清中IL-8、TNF-α及IgG、IgA、IgM的浓度，对于判断AECOPD病情发展有重要意义。本研究结果显示，治疗后治疗组血清IL-8、TNF-α水平低于对照组(P<0.05)，IgG、IgA、IgM水平高于对照组(P<0.05)，提示加味人参胡桃汤能有效抑制炎症因子，提高免疫力。

综上所述，加味人参胡桃汤联合西药治疗AECOPD气虚血瘀痰阻证，有利于控制病情，有效抑制炎症因子，提高免疫力，改善肺功能及血气指标，安全性好，值得临床推广应用。