白细胞介素-1抑制剂治疗复发性心包炎的研究进展

王育苗，赵 静，孙雅文

0 引言

复发性心包炎(Recurrent pericarditis，RP)是指心包炎首次发作后，无症状间隔4～6周复发。急性心包炎约占因急性胸痛入院的急诊患者的5%，初次发作后的复发率为15%～30%，未规律治疗患者再复发率可能增加至50%[1]。RP复发率高，严重影响患者的身体健康和工作效率[2]。传统治疗包括非甾体类抗炎药、秋水仙碱[3]和皮质类固醇(Corticosteroid，CS)，长期使用可能会产生秋水仙碱耐药、激素依赖或者无应答反应，导致RP复发率增加并出现慢性症状，治疗难度上升，对临床提出了挑战。近年来，随着对心血管疾病炎症途径的不断研究，白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)抑制剂在RP治疗中的应用越来越受到重视，成为RP一种新的潜在治疗选择。本文对IL-1在RP发病机制中的作用、IL-1抑制剂治疗RP的初步临床证据、安全性方面进行综述，以期为临床提供新的治疗思路。

1 IL-1在RP发病机制中的作用

IL-1家族的细胞因子是炎症的主要介质，参与自身免疫和炎症性疾病的发病机制[4]。IL-1α 和IL-1β 是1974年鉴定出的IL-1家族中2种不同基因编码的典型促炎细胞因子，序列同源性小于26%，与同一IL-1家族受体(Interleukin-1 receptor 1，IL-1R1)结合，诱导相同的促炎作用[5]。研究表明，RP患者的中性粒细胞和单核细胞通过炎性小体活化产生大量IL-1[6]，在心包组织损伤过程中，IL-1α作为“警报”的角色触发损伤相关模式分子(Damage-associated molecular patterns，DAMPs)发挥作用，引发无菌性炎症；IL-1β被炎性小体加工和释放，导致心包炎综合征的充血、水肿和感觉亢进[7]，炎症反应级联扩大。

心包损伤触发了病原体相关模式分子(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和DAMPs。一方面，诱导核转录因子κB的表达，从而刺激磷脂酶A2的合成，进一步促进花生四烯酸途径中前列腺素和血栓素的合成。另一方面，增加炎症分子和相关细胞因子(NLRP3，ASC，前半胱天冬酶-1)前体的转录，激活NLRP3炎性小体，最终释放其他细胞因子IL-1β和IL-18等[8]。因此,IL-1在RP的发病机制中起着关键作用，IL-1通路的中断是RP治疗的潜在靶点。

2 IL-1抑制剂

RP通常是由自身免疫引起的，是一种免疫介导的炎症性疾病[9]，与疾病治疗不彻底相关，也可由病毒性心包炎的重新激活等因素引起[10]。德国一项对心包炎患者心包液和组织进行的病毒学研究发现，20%患者的病因为病毒感染[11]。增加其复发风险的相关因素包括女性、CS治疗史和频繁复发史[12]。由于传统治疗药物CS和秋水仙碱易产生依赖性及耐药性，使得RP患者亟需新的治疗方案，基于现有的科学证据，IL-1阻滞剂作为新的治疗方法在RP患者中具有一定的可行性和安全性，显示出了较强的治疗优势。

目前国外上市了3种IL-1抑制剂：IL-1受体拮抗剂-阿那白滞素、重组可溶性融合蛋白-利纳西普和全人源化单克隆抗体-卡那奴单抗，基本特征总结见表1。

表1 IL-1抑制剂的基本特征

2.1 阿那白滞素 阿那白滞素是最早研究用于治疗RP的IL-1抑制剂，主要抑制IL-1α和IL-1β，与IL-1R结合并具有较短的半衰期，被批准治疗类风湿性关节炎和蛋白相关周期性综合征(Cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)等。2015年欧洲心脏病学会最新心包疾病诊断和管理指南中，推荐阿那白滞素作为对非甾体类抗炎药、秋水仙碱和CS治疗耐药的RP患者的替代治疗(IIb级推荐，证据等级C级)[13]。

阿那白滞素治疗RP的有效性和安全性在多个临床研究中得到证实。一项系统评价(纳入的文献为2014年10月前发表的，含4个病例系列和5个病例报告)针对阿那白滞素治疗难治性RA进行了评估[14]。该研究纳入了34例患者(平均年龄26.8岁，58%为男性，平均复发次数8.2次，病程为2.5年)，对常规治疗方案(80%的病例以秋水仙碱为基线治疗)不耐受，皮下注射阿那白滞素[100 mg/d或1.1 mg/(kg·d)]，中位疗程9.2个月，C反应蛋白(CRP)正常化的中位时间为7.1 d，CS在62 d内停用。64.7%的患者采用剂量递减法停药，其中26%的患者复发。后续随访28.3个月，8例(23.5%)患者继续接受阿那白滞素治疗10.4个月，未复发。阿那白滞素减少了RP复发并缓解了症状，具有较好的耐受性，44%的患者发生轻微的注射部位反应(Injection site reactions，ISRs)。

AIRTRIP试验(NCT02219828)是一项随机双盲、安慰剂对照试验，共纳入21例一线治疗(秋水仙碱、CS)无效的RP患者(平均复发次数6.6次)，最初接受阿那白滞素治疗[剂量为2 mg/(kg·d)，最多至100 mg/d]2个月后，随机分配11例患者[平均年龄(46.5±16.3)岁]继续接受阿那白滞素治疗6个月或直至心包炎发作，另外10例患者[平均年龄(44.0±12.5)岁]接受安慰剂治疗，随访1年，中位随访时间为14(12～17)个月。阿那白滞素治疗组2例复发(18.2%，发病率0.11%/年)，安慰剂组9例复发(90%，发病率2.06%/年)，发病率差异为-1.95%(95%CI：-3.3%～-0.6%)。在阿那白滞素治疗期间，大多数患者(20例，95.2%)出现轻微的ISRs，1例(4.8%)带状疱疹，1例(4.8%)缺血性视神经病变，3例(14.3%)转氨酶升高。结果显示，使用阿那白滞素降低了14个月内(中位数)RP复发的风险[15]。

另一项对难治性RP患者的回顾性研究表明，对常规治疗以及免疫抑制/调节剂无效的难治的CS依赖性RP患者，阿那白滞素也能迅速起效[16]。7例对一线治疗以及硫唑嘌呤免疫抑制或静脉注射人免疫球蛋白免疫调节不耐受的RP患者(男4例，中位年龄41岁，平均病程4年，平均复发次数6次)均接受阿那白滞素治疗(中位疗程20个月)。所有患者均为CS依赖性，且有CS相关的不良反应。阿那白滞素治疗开始后，所有患者均无RP复发，泼尼松逐渐减少到5 mg/d或更少，4例患者停用激素。治疗期间没有发生明显的不良反应。

IRAP(心包炎阿那白滞素国际注册)研究[17]是一项真实世界的多中心(6个国家的14个心包疾病转诊中心)观察性队列研究，排除阿那白滞素治疗的特定禁忌证，共纳入224例RP患者(CS依赖和秋水仙碱耐药)，平均年龄(46±14)岁，63%为女性，75%为特发性，病程中位数为17个月，主要观察指标为阿那白滞素治疗后心包炎复发率，次要指标包括急诊就诊率、住院率、皮质类固醇使用率和不良事件。所有入选患者均接受阿那白滞素皮下注射100 mg/d，平均治疗6个月(3～12个月)后，每位患者的心包炎复发次数减少(2.33～0.39次/年)，急诊就诊次数(1.08～0.10次/年)和住院次数(0.99～0.13次/年)显著减少，同时CS的使用率也从80%降至27%(P<0.001)。阿那白滞素治疗期间无严重不良事件发生，主要是ISRs(38%)，3%的患者因不良反应导致停药。研究表明，阿那白滞素治疗RP在减少复发、急诊入院和住院方面是安全有效的。

2.2 利纳西普 利纳西普为首个获批用于RP治疗的药物，于2021年3月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人和12岁以上儿童RP的治疗以及降低其复发风险[18]。自2020年11月美国心脏协会科学年会发布RHAPSODY研究成果以来，引起了广泛的关注[19]。利纳西普治疗可快速缓解RP发作并降低心包炎复发的风险，成为RP患者新的治疗选择[20]，其治疗RP的临床证据主要基于Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

一项多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床试验(NCT03980522)，评估了治疗RP的疗效和安全性[21]。该试验纳入了25例RP患者，平均年龄(42.8±10.5)岁，60.0%为女性，88.0%为白种人，平均复发次数为2.6次，病程为(2.2±1.9)年，每年心包炎发作次数为(3.9±3.7)次。所有参与者接受利纳西普(皮下注射初始剂量320 mg；维持剂量160 mg/周)为期6周的基础治疗期和可选的18周延长期(Extension period，EP)内治疗。23例患者完成了EP，有症状的患者心包炎疼痛减轻[数值评定量表(Numeric rating scale，NRS) 4.5降至0.7]和炎症降低(CRP 4.62 mg/dl降至0.38 mg/dl)，CRP正常化的中位时间为9 d。心包炎症状消失，平均每年心包炎发作次数降为(0.18±0.62)次。13例CS依赖性患者，完成EP时CS停药11例(84.6%)，减量2例；CRP和NRS均较低，RP无复发。最常见的不良反应是ISRs(15例，60%)，1例严重不良事件导致利纳西普停药。该试验是利纳西普在特发性或心包切开术后RP患者中的首次应用，为临床提供了初步的疗效证据。利纳西普减轻了心包疼痛和炎症，并改善了心包炎的客观特征，同时提高了生活质量。此外，CS依赖患者成功减量并停止治疗，且无心包炎复发。Lin等[22]对Ⅱ期试验的疗效进行二次分析，使用定性访谈和健康相关生命质量(HRQOL)指标定量的研究方法，评估利纳西普治疗对RP患者生理和心理方面的影响，结果显示，利纳西普治疗与HRQOL改善相关，服用利纳西普的同时CS停用或者减量，患者心包疼痛和CRP水平稳定，而HRQOL评分在研究过程中有所改善，RP无复发，提示利纳西普可作为CS的替代方案。

RHAPSODY试验[23-24]是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT03737110)，旨在进一步评估利纳西普治疗RP的有效性和安全性。共纳入86例心包炎疼痛和CRP水平升高的患者(平均年龄为45岁，57%为女性，平均病程2.4年，平均每年心包炎复发4.4次)进入预试验期(12周)，接受利纳西普治疗(成人：负荷剂量320 mg，维持剂量160 mg/周；12～17岁：负荷剂量4.4 mg/kg，最多320 mg，维持剂量每周2.2 mg/kg，最多160 mg)。预试验期间，疼痛缓解或接近缓解的中位时间为5 d，CRP水平正常化的中位时间为7 d，随后患者逐渐减少和停止传统药物治疗(包括秋水仙碱或CS等)。在随机停药期间，共筛选出有临床反应的61例患者接受了随机分组，继续皮下注射利纳西普 160 mg/周或安慰剂治疗，采用Cox比例风险模型评估的主要疗效终点是首次心包炎复发的时间。利纳西普组复发事件太少，无法计算首次复发的中位时间；安慰剂组判定首次复发的中位时间为8.6周(95%CI：4.0～11.7；Cox比例风险模型中的复发风险比为0.04；95%CI：0.01～0.18；P<0.001)。利纳西普组30例患者中有2例(7%)心包炎复发，而安慰剂组31例患者中有23例(74%)。研究表明，利纳西普能迅速缓解RP发作，并显著降低心包炎复发的风险。

2.3 卡那奴单抗 卡那奴单抗是一种特异的选择性IL-1β拮抗剂，具有很长的半衰期，每4～8周给药1次，是唯一被批准用于治疗各种自体炎症疾病的IL-1抑制剂，包括CAPS、家族性地中海热、高免疫球蛋白D综合征、全身性青少年特发性关节炎和痛风性关节炎等。可能由于较高的经济成本，使得其在RP心包炎中的应用非常有限。1例RP患者使用阿那白滞素治疗出现ISRs过敏反应，随后更换卡那奴单抗治疗成功，显示了其RP应用的有效性[25]。Kougkas等[26]报道了卡那奴单抗治疗RP的一个长期随访病例系列，也证实了该药物在控制RP方面有效。但是关于卡那奴单抗在RP中的应用还需要更多的临床研究。

3 安全性

现有的资料显示，三药的疗效和安全性相似。最新发表的一项系统性回顾荟萃分析表明，IL-1抑制剂(阿那白滞素和利纳西普)可有效预防RP复发，且无严重不良反应[27]。该荟萃分析评估了7项随机对照试验和观察研究，共397例RP患者(中位年龄42岁，60%为女性，87%为特发性病因)，平均随访14个月后，与安慰剂相比，IL-1抑制剂与不良事件风险增加相关(风险比5.38，95%CI：2.08～13.92)：ISRs发生率为36.6%，感染发生率为25.5%。IL-1抑制剂与严重不良事件的风险增加无关。

阿那白滞素耐受性良好，ISRs是最常见的不良事件，可能立即出现烧灼感或延迟性红斑伴瘙痒、肿胀和疼痛，可选择口服抗组胺类药物和局部CS进行治疗[28]。另外，改变注射部位或用药前将阿那白滞素注射器加热至室温，同时在给药前2～3 min和给药后立即对注射区域进行冰敷，可减少ISRs发生。IRAP研究[17]结果显示，阿那白滞素不良事件的发生率很高(44%)，但没有危及生命的不良事件，大多数不良反应轻微。主要与短暂(几周)的局部ISRs反应有关(发生率为38%)，3例患者(1.3%)因不耐受而永久停药。其他不良反应包括关节痛和肌痛(6%)、转氨酶升高(3%)和中性粒细胞减少(1%)。随访期间观察到6例(3%)感染：2例呼吸道感染(支气管肺炎)，4例皮肤和软组织感染(皮肤脓肿、坏死性蜂窝组织炎、淋巴囊肿和盆腔囊肿)。一项法国研究[29]也显示9%的患者出现严重不良反应，主要是严重感染(5.1%)，儿童和成人之间的发病率没有差异(12.2%，95%CI:5.3～25.6和7.4%，95%CI:4.0～13.1)。提示阿那白滞素使用期间要密切关注感染指标、定期复查血常规并监测肝功能。

利纳西普Ⅱ期临床试验[21]同时评估了利纳西普治疗RP的安全性，最常见的不良反应是轻微的ISRs(60%)、鼻咽炎、关节痛和腹泻。1例伴有皮肤感染史的CS患者因躯干脓肿而出现严重不良反应，经静脉使用抗菌药物和手术切开引流后痊愈，停止利纳西普治疗。此外，在使用利纳西普治疗期间，患者的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平升高，但是没有进行新的降脂治疗。RHAPSODY试验中利纳西普最常见的不良反应除了ISRs和轻中度上呼吸道感染，也包括不利的脂质变化[30]。试验第24周，利纳西普组的低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平分别升高了12%和105%。4例患者因不良事件停止了利纳西普治疗。因此，使用利纳西普应注意监测皮肤变化、感染指标及血脂水平。此外，利纳西普的安全性还有待更大规模的临床研究去评估。

而对于卡那奴单抗，迄今为止，没有资料显示特异的选择性IL-1β抑制剂比非选择性的IL-1α 和IL-1β抑制剂疗效和安全性更具优势，但是由于卡那奴单抗每月给药1次，可以预期接受卡那奴单抗治疗的患者有更好的依从性。

4 结语

综上所述，IL-1抑制剂在RP的治疗中显示了较好的应用前景，尽管目前还未在我国上市，但IL-1抑制剂在一线治疗失败的难治性RP中展现了较强的治疗优势，为临床提供了新的治疗策略。然而，目前还有一些问题亟待解决：①需要更多、更大规模的前瞻性临床试验，对IL-1抑制剂在RP治疗中的安全性、成本效益和长期疗效进行进一步评估[31]；②未来的研究应该阐明这些药物治疗的最佳持续时间和减量方案的治疗规划[32]，避免患者在IL-1抑制剂减量的过程中RP复发；③探索生物标志物来确定IL-1抑制剂的起始治疗时间，从而使因常规治疗无效的患者早期获益；④深入研究3种药物的安全性差异，关注其不良反应的风险，为患者制定个性化、精细化的给药方案。相信不久的将来，IL-1抑制剂会为RP患者展开新的治疗局面，改善患者的生存质量，使更多的患者获益。