基于加权TOPSIS法的罗沙司他在治疗肾性贫血中的合理性评价

吴 炜，夏茹楠，孟冰冰，赵欢欢，张鹏程，鲁 宁，杨 淼，林紫薇，梁 海

0 引言

肾性贫血是慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)常见的并发症之一，主要原因是促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)缺乏和功能性铁缺乏。中国CKD患者约占成年人群的10.8%(1.2亿人)，其中50%以上患者合并贫血[1]。肾性贫血较常规贫血难以纠正，导致四肢乏力严重、心率加快等，增加心血管事件与死亡风险，严重影响CKD患者的生存质量[2]。目前,肾性贫血的标准治疗方案主要为EPO类似物(红细胞生成刺激剂，ESAs)和补充铁剂[3]，通过升高CKD患者血红蛋白(Hb)含量来改善临床症状。然而，ESAs引起的高血压、高血钾、卒中、血栓等心脑血管事件以及铁剂引起的胃肠道、心血管、铁过载等不良反应，严重限制了其临床使用[4]。罗沙司他是一种治疗CKD贫血的小分子低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羟化酶(Prolyl hydroxylase domain,PHD)抑制剂类新型口服药物，可有效抑制HIF-PHD活性，维持HIF稳定，促进EPO或红细胞生成素受体(EPOR)的表达，改善铁的吸收、利用和转运，综合调控红细胞生成，从而达到纠正贫血的目的[5]。鉴于目前国内尚无罗沙司他在治疗肾性贫血中的药物合理性评价标准，本研究基于加权TOPSIS法建立罗沙司他的合理性评价标准[6]，并以此对罗沙司他的使用情况进行评价，旨在为其合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 利用我院医院信息系统(HIS)随机抽取我院2020年1月至2021年7月使用罗沙司他治疗肾性贫血的病例。剔除数据资料不全或记录不完整无法进行评价的病历，如患者自动出院、死亡、随访时间<30 d等，共收集116份病例。患者年龄30～82岁，平均年龄(58.60±13.34)岁；男51，女65；体重45～72 kg，平均体重(60.17±7.04)kg；CKD分期：3期34例，4期49例，5期33例；非透析(ND)83例，腹膜透析(PD)18例，血液透析(HD)15例。

1.2 研究方法

1.2.1 罗沙司他药物合理性评价标准的建立 以罗沙司他药品说明书为基础，参考《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》[7]、《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[3]、《HIF-PHI治疗肾性贫血临床专家建议》[8]以及国内外相关文献等，结合我院临床实际情况，初步建立罗沙司他的合理性评价标准。采用德尔菲专家咨询调查法进行2轮调查，第1轮选择笔者所在医院药事管理与药物治疗学委员会高级职称的肾内科专家3名、血液内科专家2名和临床药学专家1名，对适应证、肾性贫血评估、治疗时机等12个评价指标的每一个条目进行修订，第2轮通过汇总第1轮调查的分析结果并结合国内知名肾内科和临床药学专家提出的意见后形成标准专家咨询稿，共咨询8名高级职称的医学、药学专家，最终制定罗沙司他的合理性评价标准，见表1。

表1 罗沙司他药物合理性评价标准

续表1

1.2.2 调查表格的设计和基础数据库的建立 根据已建立的药物合理性评价标准，笔者所在医院设计了罗沙司他治疗肾性贫血合理用药评价表，主要内容包括患者入院基本信息(住院号、性别、年龄、入住科室等)和12项评价指标(评价依据和评价结果，见表1)两部分。收集评价表，并整理评价结果，按评价标准对每份病历资料中的各项指标评价结果赋值，0(合理)=10分、1(不合理)=0分，录入Excel并建立基础数据库。

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2 结果

2.1 评价指标的评分情况及相对权重 根据罗沙司他药物合理性评价标准对116份病历进行评分，汇总12项评价指标的得分情况。应用AHM赋权法进行矩阵一致性检验，求得12项指标的相对权重，见表2。单项指标权重位居前3位的依次是适应证、用法用量以及肾性贫血评估。

表2 评价指标的评分情况和相对权重

2.2 加权TOPSIS法评价Ci≥0.8认为用药合理、Ci≥0.6认为用药基本合理[11-12]。根据Ci计算结果显示，116份病历中，Ci最高为1，最低为0.213 5；Ci<0.6的病历有41份(35.35%)，0.6≤Ci<0.7的病历有31份(26.72%)，0.7≤Ci<0.8的病历有27份(23.28%)，0.8≤Ci<0.9的病历有2份(1.72%)，见表3。

表3 相对接近程度统计分布

2.3 单项评价指标不合理病历情况 单项评价指标病历不合理率位居前3的分别为用法用量、治疗过程实验室参数监测和肾性贫血评估，见表4。用法用量不合理表现为给药剂量不足，透析患者和非透析患者给药剂量不足分别占11.21%(13例)和18.10%(21例)；治疗过程实验室参数监测不合理表现为超过4 周未进行Hb水平监测占4.31%(5例)，4 周内未监测Hb水平降低给药剂量占31.90%(37例)、未常规监测血压、血钾以及肝功能占5.17%(6例)；肾性贫血评估不合理表现为未进行任何评估占7.76%(9例)、未进行动态定期评估占27.59%(32例)。

表4 单项评价指标不合理病历情况

3 讨论

116份病历中，罗沙司他不合理使用现象较为明显，主要问题表现在用法用量、治疗过程实验室参数监测和肾性贫血评估。

3.1 用法用量 根据国内外药品说明书推荐，罗沙司他的起始剂量依据患者体重或既往的EPO使用剂量。根据患者体重、基础Hb水平、铁代谢以及既往使用ESAs剂量等，罗沙司他应个体化小剂量给药[5,13]。评价的116例病历中，64例未按照药品说明书起始剂量、调整剂量和给药频次用药，其中透析患者和非透析患者给药剂量不足分别占11.21%(13例)和18.10%(21例)；给药频次不合理占6.03%(7例)，如qd、bid、qod等；剂量调整存在随意性，未根据动态复查Hb水平调整剂量，不合理占19.83%(23例)。建议医生处方开具后，由审方药师规范给药剂量和给药频次，利用医院合理用药软件(PharmAssist)对不符合说明书给药剂量的医嘱给予红灯预警提示，对于不符合说明书给药频次的医嘱给予黑灯拦截。对于超说明书用药，未见国内外相关指南以及文献报道，笔者所在团队按照说明书推荐用法用量进行处方前置审核。因文献时效性影响，后期如有超说明书循证证据，由使用临床科室申请，药学部审核，递交医院药事管理与药物治疗学委员会备案通过后使用。

3.2 治疗过程实验室参数监测 罗沙司他所致血压异常、高钾血症以及转氨酶异常等不良反应的发生率均>5%[14-15]。罗沙司他治疗过程中Hb靶目标维持在110～130 g/L，Hb过高可能增加血栓栓塞、血管通路血栓形成的发生率[16]。起始治疗Hb水平每2 周监测1次，水平稳定在靶目标范围内每4 周测1次，若2 周内升高>20 g/L且Hb水平>90 g/L，剂量下降一个梯度。用药前后对血压、血钾以及肝功能等进行常规监测。116例病历中，超过4周未进行Hb水平监测占4.31%(5例)，4周内未监测Hb水平降低给药剂量占31.90%(37例)，未常规监测血压、血钾以及肝功能占5.17%(6例)。建议将罗沙司他纳入CKD肾性贫血临床路径管理，同时增加临床随访频率，临床药师建立罗沙司他用药监护工作表，掌握治疗时间节点，配合和提醒临床医师进行相关实验参数检查和药物剂量调整，进行全过程质量控制，预防不良反应的发生。本研究评价结果发现1例透析患儿使用罗沙司他治疗肾性贫血，原因在于患儿对于EPO皮下注射的依从性差以及EPO的不良反应。目前，国内外尚无罗沙司他用于治疗儿童肾性贫血的文献报道，从安全性方面考虑药物选择不适宜。因此，对于特殊患者肾性贫血使用罗沙司他治疗，治疗期间实验室参数以及不良反应监护至关重要。

3.3 肾性贫血评估 目前已有多个对于CKD患者进行系统的贫血评估的临床实践指南[7-8]，但肾性贫血治疗面对的问题依然严峻，如对肾性贫血系统性评估不充分，部分临床医师对CKD III期以上患者不经系统贫血评估和诊断，直接应用ESAs治疗；未进行常规的贫血筛查以及评估进一步加重贫血的危险因素；未评估铁代谢的相关指标，缺乏对功能性和绝对铁缺乏的鉴别，导致功能性铁缺乏铁剂使用量过大；只评估肾功能的状况，忽略对血液系统等其他疾病的筛查。因此，只有规范、系统地检查和评估，才能合理地使用药物治疗。116例病历中，入院后未进行任何评估占7.76%，未进行动态定期评估占27.59%。建议临床医师建立CKD肾性贫血患者专档管理，详细询问患者既往病史，通过入院检查等相关贫血评估确定本次治疗方案。

3.4 加权TOPSIS法与专家咨询法 加权TOPSIS法已广泛应用于医疗机构合理用药评价，覆盖抗菌药物、肠外营养药物、中药注射剂等[17-19]。传统的处方点评中，由于点评人员学历、职称以及培训经历等不同，导致同一份病历的点评出现不一致性。而加权TOPSIS法通过制定药物合理性评价标准，对标准的各项指标进行评分并赋予权重，再通过数理统计分析方法构建评价模型。加权TOPSIS法既可以计算各项指标的不合理率，还能客观准确地反映每份病历药物使用的合理情况。对于规范罗沙司他治疗CKD肾性贫血具有一定的理论意义和应用价值。本研究采用Delphi专家咨询调查法[20]，征询全国范围的知名专家，保证了药物合理性评价标准的科学性和权威性。

综上所述，通过加权TOPSIS法评价罗沙司他药物合理性并发现该院罗沙司他使用存在不合理现象，医院需在用法用量、治疗过程实验室参数监测和肾性贫血评估等方面进一步规范。本研究尚存在一些不足之处：纳入的病历来自单一医疗机构，无法全面反映罗沙司他的使用情况，外推性弱；本标准建立方法基于文献和专家意见，具有时效性，需要根据实际应用的反馈意见不断完善和细化；患者合并基础疾病、用药情况复杂等干扰因素，无法准确收集患者的疗效和不良反应相关情况。笔者未来可以进一步扩大样本量，细化并完善评价指标，进一步规范药物的合理使用。