性腺母细胞瘤3例临床病理分析

邹 亮，夏丽娜，于晓红，揭由坤

性腺母细胞瘤(gonadoblastoma, GB)是临床上少见的一类由生殖细胞和性索-间质衍生物组成的肿瘤，Scully于1953年首次报道2例，通常发生在性发育异常和性腺发育不全的个体中[1]。本实验收集3例GB的临床病理资料并进行回顾性分析，着重探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，以提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2010年1月～2021年7月江西省妇幼保健院诊治的3例GB临床病理资料。例1，16岁，社会性别为女性，因第二性征未发育发现外生殖器异常1个月就诊。专科检查：阴蒂肥大隆起，大阴唇及小阴唇可见，有阴毛发育。B超示子宫前位，大小2.9 cm×2.0 cm×1.5 cm，双侧附件区未探及卵巢回声，左腹股沟区似见大小0.96 cm×0.33 cm的稍高均质回声结节。MRI示：(1)幼稚子宫；(2)左侧髂腰肌旁囊实性结节，考虑左侧卵巢可能，右侧卵巢未见明确显示。血清学睾酮303.86 ng/dL，外周血染色体：46,XY(男性核型)。例2，21岁，社会性别为女性，发现盆腔包块5个月，下腹胀痛4个月入院，患者18岁时月经未来潮，至当地医院行月经人工周期治疗3年。B超示子宫前位，大小4.1 cm×3.6 cm×2.2 cm，右侧卵巢见大小1.6 cm×1.4 cm×1.4 cm肿物，左侧卵巢未探及。盆腔内见巨大的低回声实性包块，大小10.1 cm×10 cm×7 cm，形态不规则，内部呈分叶状，回声不均匀。血清学HCG 30 891 mIU/mL、AFP>1 210 ng/mL。专科检查：外阴发育正常，肛诊阴道通畅，子宫后方见一直径10 cm囊实性包块，子宫直肠窝似可扪及结节。外周血染色体：46,XY(男性核型)。例3，25岁，社会性别为女性，孕39周在当地医院剖腹探查发现左侧卵巢肿块，大小7 cm×5 cm×3 cm，右侧卵巢正常大小，切除左侧卵巢肿块于我院会诊：左侧卵巢无性细胞瘤合并GB，无难产及家族性遗传性疾病。专科检查：外阴发育正常，无畸形，阴毛分布正常，阴道通畅。外周血染色体：46,XX(女性核型)。

1.2 方法手术切除标本均由10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，常规HE染色，光镜下观察。免疫组化采用EliVision两步法染色，抗体OCT4、SALL4、PLAP、CD117、D2-40、CD99、α-inhibin、Calretinin、p53、Ki-67、ER、PR及EliVision试剂盒，均购自福州迈新公司。每组抗体均设阴阳性对照，免疫组化染色使用Leica全自动免疫组化染色仪进行。

2 结果

2.1 眼观例1，手术切除送检(左侧性腺组织)肿物1个，大小4 cm×2 cm×1 cm，表面光滑，切开见一灰黄色兼灰褐区，大小3.5 cm×1.5 cm×0.8 cm，切面实性，质软，有颗粒感。另见长4 cm、管周径0.3～0.5 cm带伞端的输卵管1段，切面未见特殊。送检(右侧性腺组织)为类似输卵管组织1段，长5 cm，管周径0.3 cm，未见明显伞端，切面未见特殊。例2，手术切除送检(左侧附件包块)1个结节状肿块，大小11 cm×9 cm×7 cm，未见明显包膜，切面灰黄、灰红色，实性质嫩。其表面附长9 cm、管周径0.5 cm输卵管1段，伞端可见，切面未见特殊。送检(右侧卵巢肿块)灰白色结节1枚，大小1 cm×1 cm×0.8 cm，表面光滑，切面实性，灰白色，质韧，有沙砾感。例3，手术切除送检(左侧卵巢肿瘤)肿块1个，大小6.5 cm×5 cm×4 cm，表面光滑，切面灰黄、灰红色，质软，伴钙化。

2.2 镜检3例GB的典型区域均表现为肿瘤组织由被结缔组织围绕的细胞巢构成，细胞巢实性，由生殖细胞和未成熟的Sertoli细胞、粒层细胞密切混合而成。后两种细胞部分在细胞巢周围呈花冠样排列，部分围绕单个或成团生殖细胞排列，部分围绕小圆形腔隙排列，腔隙内含无定形透明变，嗜伊红且PAS阳性的物质，类似Call-Exner小体(图1)。肿瘤细胞巢内生殖细胞大而圆，细胞质丰富透明或淡染，轻度颗粒状，细胞核圆形，空泡状，核仁明显。未成熟的Sertoli细胞和粒层细胞较小，圆形、卵圆形或梭形，细胞核深染，卵圆形或细长，核仁不明显(图2)，肿瘤常伴透明变性及钙化，间质内可见与Leydig细胞类似的细胞团(图3)。其中例1左侧单纯型GB，周围见发育不全的睾丸生精小管；例2右侧单纯型GB，左侧混合型恶性生殖细胞肿瘤；例3左侧无性细胞瘤合并GB。

2.3 免疫表型GB的典型区域可见生殖细胞CD117(图4)、OCT-4(图5)、SALL4、PLAP、D2-40不同程度阳性；未成熟的Sertoli细胞和粒层细胞中α-inhibin(图6)、Calretinin、CD99不同程度阳性；Ki-67增殖指数约10%，p53野生型，ER、PR均阴性。

2.4 病理诊断例1(左侧性腺)GB(外周血核型：46,XY)，周围见发育不全的睾丸生精小管，另见输卵管组织；(右侧性腺)输卵管组织，周围见少量发育不全的性腺组织。例2(左侧附件包块)卵巢混合型恶性生殖细胞肿瘤(含无性细胞瘤，卵黄囊瘤及绒癌成分，以卵黄囊瘤成分为主)；(右侧卵巢肿块)卵巢GB(外周血核型：46,XY)。例3(左侧卵巢肿瘤)无性细胞瘤合并GB(外周血核型：46,XX)。

2.5 随访采用电话随访，以术后第一天为随访起始时间，随访时间为4个月～11年。本组例2术后1年出现盆腔淋巴结转移，例1和例3均未见复发转移。

3 讨论

GB属于混合性生殖细胞-性索-间质肿瘤，致病基因主要有SRY、WT1、TSPY、SOX9、Foxl2等，患者96%以上含有Y染色体，最常见的核型是46,XY，其次是45,X/46,XX嵌合体，其余为不同形式的嵌合体，个别为46,XX[2-3]。GB好发于青春期前后，文献报道最小者为出生后4周[4]，肿瘤常累及右侧性腺，约40%双侧性腺受累，患者大部分均有性腺发育异常，主要表现为混合性性腺发育不良、单纯性性腺发育不良和男性假两性畸形。此外，少数患者可以伴其他发育异常，如Turner综合征。Turner综合征为女性表型，X染色体全部或部分缺失，表现为原发性闭经、身材矮小、性腺发育不全、甲状腺疾病等[5]。本组患者年龄16～25岁，社会性别均为女性，染色体核型2例为46,XY，1例为46,XX。其中1例无明显临床表现，为剖腹产时发现；另2例因原发性闭经、性激素水平异常、性腺发育不全就诊发现。根据产生的类固醇激素、异常性腺、内外生殖器及第二性征将GB分为三种类型：(1)女性表型伴男性化，患者身高多数正常，仅个别过矮或过高，无Turner综合征，主要症状为原发性闭经伴男性化症状，如粉刺、面部多毛、声音低沉、乳腺萎缩、阴蒂肥大等。(2)女性表型不伴男性化，患者身高通常正常，少数矮小或表现为Turner综合征，多因原发性闭经就诊，肿瘤多位于胚条性腺或性质不确定性腺中，亦可见于正常排卵的卵巢，妇科检查难以扪及，有的患者能正常分娩。(3)男性表型伴不同程度外生殖器发育异常，患者多为男性假两性畸形伴混合性性腺发育不良，约1/3患者身材矮小，无Turner综合征，肿瘤主要起自隐睾，其次是胚条性腺或性质不确定性腺[6]。80%的GB为女性表型，其余为男性表型，女性表型中60%伴男性化。大多数患者伴性腺发育不全，但正常妊娠的报道多见，本组中3例均为女性表型，其中1例伴男性化；另外2例不伴男性化中有1例正常妊娠。

图1 肿瘤细胞巢由生殖细胞和未成熟的Sertoli细胞、粒层细胞混合而成，可见Call-Exner小体 图2 生殖细胞大而圆，细胞质丰富透明或淡染，核仁明显，未成熟的Sertoli细胞和粒层细胞较小，细胞核深染，卵圆形或细长 图3 间质内见与Leydig细胞类似的细胞团 图4 生殖细胞CD117呈阳性，EliVision两步法 图5 生殖细胞OCT-4呈阳性，EliVision两步法 图6 未成熟Sertoli细胞、粒层细胞中α-inhibin呈阳性，EliVision两步法

GB肿瘤最大直径可达8 cm，多数病例肿瘤过度生长，使性腺的起源难以确定，能明确的通常为条索状性腺或睾丸，这些病例对侧也可能是条索状性腺或睾丸。GB也可偶见于正常卵巢，当合并其他恶性生殖细胞肿瘤时，体积一般较大，肿瘤表面光滑，切面实性，呈灰白、灰黄或灰褐色，质软、质韧或质硬，切面有沙砾感。镜下肿瘤由被结缔组织围绕的细胞巢构成，细胞巢实性，由生殖细胞和未成熟的Sertoli细胞、粒层细胞密切混合而成。生殖细胞大而圆，细胞质丰富透明或淡染，轻度颗粒状，细胞核圆形，空泡状，核仁明显，可见分裂活性。未成熟的Sertoli细胞和粒层细胞较小，圆形、卵圆形或梭形，细胞核深染，卵圆形或细长，核仁不明显。未成熟的Sertoli细胞和粒层细胞有三种典型排列方式：(1)部分在肿瘤细胞巢周围呈花冠样排列；(2)部分围绕单个或成团生殖细胞排列；(3)部分围绕小圆形腔隙排列。肿瘤细胞巢周围的间质类似卵巢皮质间质，可从致密透明变性到富于细胞的改变，间质内可见与Leydig细胞类似的细胞团，但不含Leydig细胞中特异的Reinke结晶。钙化是常见特征，可发生于肿瘤细胞巢或间质内，当钙化明显时，肿瘤细胞变得非常稀少或缺乏[7]。GB分单纯型和混合型，混合型是指在GB中混合其它生殖细胞肿瘤，最常见的是无性细胞瘤[8]，表现为GB周围出现小团簇无性细胞瘤细胞，到整个瘤体被过度生长的无性细胞瘤占据；其次为恶性程度更高的生殖细胞肿瘤，如未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌[9]。本组1例为单纯型，2例为混合型。GB免疫组化为肿瘤细胞巢内生殖细胞表达PLAP、CD117、OCT-4、SALL4等生殖细胞标志物，未成熟的Sertoli细胞、粒层细胞表达α-inhibin、Calretinin等性索标志物。

鉴别诊断：(1)混合性生殖细胞-性索-间质肿瘤，两者均由生殖细胞和性索-间质衍生物组成，混合性生殖细胞-性索-间质肿瘤染色体表型正常，通常发生于正常性腺，缺乏巢团状结构，无钙化及透明变性。(2)环状小管性索瘤，由内衬Sertoli细胞和粒层样细胞的小管组成，也可形成类似Call-Exner小体结构，易发生钙化，与GB最大区别是缺乏生殖细胞。(3)无性细胞瘤，两者均有原始生殖细胞，但GB还有未成熟的Sertoli细胞、粒层细胞成分，并伴透明变性及钙化等特征，无性细胞瘤间质内常见多量不等的淋巴细胞浸润。

GB属于非侵袭性肿瘤，35%的GB会演变为无性细胞瘤和精原细胞瘤等恶性生殖细胞[2,10]。对于单纯型GB，手术切除双侧性腺即可，预后较好；当合并无性细胞瘤时，预后仍然良好；但合并恶性程度更高的生殖细胞肿瘤时，预后不良，需行放、化疗。本组1例GB合并混合性恶性生殖细胞肿瘤(无性细胞瘤、卵黄囊瘤及绒癌成分，以卵黄囊瘤成分为主)，术后放、化疗1年，盆腔出现淋巴结转移；而另1例单纯型GB和1例GB合并无性细胞瘤术后分别随访4个月和11年，患者未出现复发转移。