痤疮动物模型的研究进展

李海秀　覃骊兰　郝二伟,4　

痤疮动物模型的研究进展

李海秀1,2,3覃骊兰1,3郝二伟1,2,3,4

（1.广西中医药大学广西中药药效研究重点实验室，广西南宁 530200；2.广西中医药大学广西农作物废弃物功能成分研究协同创新中心，广西南宁 530200；3.广西中医药大学药学院，广西南宁 530200；4.广西中医药大学广西中医湿病方药理论与转化重点实验室，广西南宁 530200）

目前关于痤疮模型的研究方法很多，其中最常用的是煤焦油或油酸引起的兔耳粉刺模型、痤疮丙酸杆菌致大鼠痤疮炎症模型和与雄激素水平相关的金黄地鼠模型。选择合适的模型动物和复制模型的方法是顺利开展痤疮实验的关键，文章从动物模型的选择与制作和模型的观测指标这两方面归纳总结了近年来国内外建立的痤疮模型，从而为建立痤疮动物模型提供参考。

痤疮；模型；观测指标

引言

痤疮是一种常见的对患者容貌及心理影响较大的毛囊皮脂腺慢性炎症皮肤疾病，在全球流行病排名中占到第八位，总患病率预计约9.4%[1]。据流行病学调查，我国痤疮患病率达70%～87%，超过85%的青少年患过痤疮，若没有得到有效治疗会延续到成年；据统计[2,3]，美国每年用于痤疮治疗的费用达到10亿美元，而在非处方痤疮产品上花费超过1亿美元。痤疮的发生是多因素共同作用的结果，主要包括四个方面：皮脂分泌过多、毛囊口上皮角化过度、毛囊内痤疮丙酸杆菌异常增殖和雄激素分泌过多，皮脂腺的发育受雄激素支配，分泌皮脂功能与雄激素水平呈正相关。为预防皮肤炎症疾病，建立适宜的痤疮动物模型成为开展防治痤疮的研究基础。现文章从动物模型的选择与制作和模型的观测指标这两个方面，对痤疮动物模型的研究进展进行综述。

1　动物模型的选择与制作

建立痤疮动物模型需要根据痤疮的发病机制，选择诸如皮脂腺构造、对雄激素刺激的反应与人类相似的动物，尽可能在施加药物干预后有与人类临床表现相近或一致的反应。同时，还需要遵循来源充足、易饲养管理、经济、可重复的实验原则。近年来国内外学者常选择家兔、大鼠、金黄地鼠、豚鼠、墨西哥无毛犬、犀鼠、猪等动物模型来进行实验性痤疮研究[4]。

1.1　皮脂分泌过多和毛囊皮脂腺导管异常角化

正常情况下，适量的皮脂可以滋润皮肤，抑制和杀灭皮肤表面的细菌。但是，当皮脂腺分泌异常、毛囊口上皮角化过度，容易造成导管堵塞，过多的皮脂不能及时通畅的排出，堆积形成角质栓即微粉刺。以下的几个小章节都是围绕皮脂分泌过多和毛囊皮脂腺导管异常角化与之相对应的动物展开的。

1.1.1家兔

20世纪40年代，因工人接触氯化物引发了大规模痤疮，Adams等首次使用兔耳内表面寻找致痤疮物质，最终发现氯化物具有促粉刺作用，随后相关文献报道煤焦油、某些化妆品成分、氯化物均可成功建立痤疮实验模型，并且美国皮肤病学会在1989年制定兔耳痤疮模型的规范方法，即Kligman法[5]。由于兔内耳毛囊类似于人类毛囊也具有小毛虫，大的相邻皮脂腺，在兔耳引起痤疮的媒介也可致人体产生痤疮，加上兔耳皮肤表现直观，易于提取样本，具有造模时间短、可靠性及成功率高、重复性好的特点，是研究寻常型痤疮的经典模型，常用于抑制毛囊皮脂腺导管异常角化实验方案设计的选择。

于佳家等[6]根据Kligman和Fulton造模法[7]，每日于兔耳内侧的耳管近端2 cm×2 cm处施加一次0.4 mL～0.6 mL煤焦油，持续2周，观察到兔耳造模处出现不同程度的红肿，毛囊口鼓起且伴有多个增生性粉刺样结节，皮损部位的表皮层除了有所增厚，还出现大范围的黑色粉刺状角栓，造成痤疮模型。芦然等[8]先是用约0.5 mL 50%油酸溶液涂在家兔双耳内侧面耳管开口2 cm×2 cm处，1次/日，持续时间为14 d，其间从第5 d起，将浓度为6×107 cfu/mL的痤疮丙酸杆菌菌液皮下注射于兔耳造模处，50 μL/耳，隔日一次，至造模结束，成功造成痤疮模型。根据组织病理学可将兔耳痤疮的皮损性质进行分级来判定是否造模成功[9]（见表1）。

表1　痤疮皮损等级

1.1.2裸鼠（无胸腺裸鼠、无毛小鼠）

由于裸鼠的免疫缺陷，在一定情况下，该动物不排斥异种动物的组织移植并且利于存活。Petersen等[10]于1984年将人类脸部皮肤移植到裸鼠皮肤上，睾酮或双氢睾酮雄性激素通过植入的导管进行给药，再外用一种蜡质致痤疮剂，实验结果表明：（1）裸鼠可用于人类皮脂腺的移植并进行相关研究；（2）移植的皮脂腺经雄性激素刺激后，皮脂腺体积、标记指数和皮脂细胞大小均增加；（3）移植部位经致痤疮剂干预，也可以形成微粉刺，意味着该裸鼠模型具有用于进一步研究人类皮脂腺的生理及病理方面的潜力。但根据Vos等[11,12]的研究结果提示裸鼠模型因对致痤疮物质的敏感度不高，不是一个用于研究痤疮实验的理想模型。

1.1.3犀牛小鼠

观察药物抗皮肤角质化和粉刺溶解的能力，可选用犀牛小鼠。犀牛小鼠是一种携带rh基因的无毛突变体，rh基因是无毛基因的隐性等位基因（hrrh/hrrh）[13]。犀牛小鼠的皮肤含有大量皱褶，在真皮中含有囊肿[14,15]。皮肤上的伪黑头粉刺来源于原始毛囊单位，这些毛囊充满角质细胞碎片和皮脂，随着年龄的增长而逐渐膨胀，形成了在组织学上类似于人类的痤疮病变，如黑头粉刺[16]。在犀鼠模型上使用维甲酸能产生类似在人皮肤上的粉刺溶解作用‚犀鼠被认为是一个合适的研究药物粉刺溶解作用的模型。Teresa等[17]选择犀牛小鼠作为粉刺模型，研究了新型非典型类视黄醇 E-3-(3'- Adamantan-1-yl-4'-methoxybiphenyl-4-yl)-2-propenoic acid （ST1898）的溶解粉刺作用，0.1% ST1898局部给药三周产生的粉刺溶解效果与0.1%阿达帕林凝胶相当，除了表现出很强的粉刺溶解活性，还有它的局部副作用小，例如犀牛小鼠给药部位的表皮增生显著减少，对角质形成细胞增殖和分化的影响也降低。

1.1.4墨西哥无毛犬

墨西哥无毛犬是一种由于常染色体半致死突变而发育成具有缺陷的动物，具有类似人黑头粉刺的皮损，其中大的“黑头”型粉刺位于躯干的背侧，部分聚集在四肢和包皮，大部分粉刺呈开放状，直径小于几毫米。人类皮脂腺的活性在出生后的第31 d～40 d会增强，新生儿在这一阶段容易出现痤疮样病变和/或脂溢性皮炎[18]，而在无毛犬的皮肤上发现的粉刺与新生儿痤疮相似，病变表现为毛囊角化过度，皮脂腺分泌增强，含有大量角质物质和皮脂，与人类寻常痤疮的结果一致。

Tohru等[19]选用墨西哥无毛犬证明了硫磺和樟脑混合物、硫磺和间苯二酚混合物以及布洛芬吡啶甲醇具有抗粉刺作用，促进了粉刺中角蛋白塞的排出。Schwartzman等[20]选择一只1岁的雌性墨西哥无毛犬，在特定部位给予0.025%和0.1%两种规格的维甲酸乳膏以及0.05%维甲酸溶液干预，持续14周，发现它们均产生了相似的临床反应：粉刺数量显著减少、肤色更加均匀。相比目前用化学物质刺激产生的粉刺模型，墨西哥无毛犬身上的粉刺是遗传性的毛囊皮脂腺或表皮发育异常，无关雄性激素，不涉及细菌感染而自发产生的，可作为临床筛选溶解粉刺药物的模型，但是，由于墨西哥无毛犬身上的粉刺不同于人类的粉刺那样破裂引起像丘疹和脓包等炎性病变，加上该动物成本昂贵、模型周期长，限制其在实验室的广泛应用。

1.1.5猪

由于生理学、组织器官发育等方面与人类相似，猪也是重要的哺乳动物模型，目前可用于循环系统疾病、神经系统疾病、器官移植、皮肤病、糖尿病等人类疾病动物模型的研究[21]。猪耳朵前部皮脂腺与人面部皮肤皮脂腺在解剖学上相似，Fernanda等[22]对猪耳朵前部进行5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT），借助荧光显微镜可观察到卟啉类的积累，这与人皮肤对ALA的代谢结果一致，而ALA-PDT可用于治疗痤疮、银屑病、光角化病等，治疗效果与ALA能被代谢成卟啉类物质的能力有关，说明猪耳朵前部可作为因皮脂腺分泌异常的痤疮模型。

1.2　痤疮丙酸杆菌增殖

一般情况下，人体皮肤与其表面附着的微生物是处于一个动态平衡，一旦这个平衡被打破就会出现皮肤疾病。P.acnes是一种革兰阳性厌氧菌，属于人类正常的皮肤菌群，占表皮微生物总量的85%以上。痤疮丙酸杆菌的定植和增殖在炎症性痤疮皮肤损伤的发生发展起着重要作用[23]，它的细胞壁由较厚的肽聚糖组成，可被TLR2识别，激活NF-κB信号通路，启动IL－1β、TNF-α、IL-8、IL-12等细胞因子参与局部炎症反应和机体对其的免疫反应；另有研究[24]表明NLRP3 炎性小体也参与痤疮的发病机制。以下的几个小章节都是围绕痤疮丙酸杆菌增殖的动物展开的。

1.2.1大鼠

将痤疮丙酸杆菌注射于大鼠耳廓内侧，可模拟痤疮炎症的发病过程，该模型的优点在于方便易得，实验成本易于接受，动物体积适中，便于实验操作，主要用于研究痤疮炎症损伤的发生机制以及鉴定抗菌药物的疗效[25]。

薛兵等[26]选择Wistar大鼠，用痤疮丙酸杆菌菌液（浓度6*107 CFU/mL）ic大鼠右耳廓，1次/日，每次250 µL/kg，5 d后，从表观指标和病理指标判断出痤疮模型建立成功。朱鹏等[27]选用SD大鼠，参照Kligman法，即先用100%油酸涂于大鼠耳廓导管开口处，1 mL/次，1次/d，隔日于造模处注射50 μL痤疮丙酸杆菌菌液（浓度6*107 CFU/mL），持续3 w，成功建立大鼠耳廓复合痤疮模型。贺辉等[28]先在SD大鼠右耳内涂抹2%煤焦油稀释液，间隔10 min，再ic痤疮丙酸杆菌菌液（浓度6*107 CFU/mL），50 µL/次，1次/日，耳廓注射到第7 d时，辅以ip菌液，1次/日，共7 d，成功造模。曹思玮等[29]利用Wistar大鼠，进行背部皮肤涂抹油酸，每天1次，持续7 d，形成背部皮肤粗糙，明显增厚，毛囊漏斗部过度角化，炎性细胞浸润等症状的痤疮模型。

1.2.2小鼠

小鼠来源丰富，价格相比之下较便宜，实验操作难度低，饲养方面要求不高，同样适合于炎症性痤疮的研究。

贺改英等[30]将浓度为3×108 CFU/L的痤疮丙酸杆菌菌液注射于已深度麻醉的ICR小鼠耳朵，30 μL/耳。第二天可见小鼠耳部明显红肿，表明痤疮模型构建成功。刘洪君等[31]采用C57BL/6小鼠，在它们左耳ic丙酸杆菌菌液（浓度6×107 CFU/μL），出现耳部红肿有红斑，注射点有许多炎症细胞浸润且表皮厚度增加，形成痤疮模型，并在小鼠胸腺中发现其皮质萎缩变薄，淋巴细胞数目也明显减少。黄晋权等[32]选择雌性KM小鼠，先给予背部脱毛（面积为1 cm×1 cm），然后sc痤疮丙酸杆菌菌液，0.1 mL/次，隔日进行，共注射5次，造模周期为10 d，可见小鼠背部皮肤有红斑、丘疹及囊肿，部分还伴有脱屑现象，血清TNF-α表达水平较正常组显著降低（＜0.01），成功建立炎症性痤疮模型。

1.2.3豚鼠

Marks等[33]于1984年选用白色成年豚鼠，通过皮肤皮内注射人的角质细胞引起的肉芽肿性浸润现象，来研究该模型是否有望成为痤疮炎症性模型的潜力。即先从人足底胼胝处取得角质，用无菌水加热使其成为均质化溶液后迅速干燥，再用无菌的1.5%明胶溶液配成终浓度为0.5 mg/mL，每日于豚鼠先前脱毛的腹部皮内注射0.1 mL角质混悬剂，1次/日，连续7 d，可观察到皮肤出现炎性丘疹，注射部位以多形核白细胞聚集为特征的慢性肉芽肿，最后经纤维化而愈，与人类痤疮病理过程相似，提示成功构建豚鼠痤疮炎症模型。豚鼠痤疮炎症性模型是一个适用于评估临床抗痤疮药物的疗效及其作用机制研究的模型。

1.3　雄激素水平旺盛

痤疮的发生与皮脂的异常分泌有关，而雄激素水平在很大程度上影响了皮脂腺分泌皮脂的功能。

1.3.1金黄地鼠

金黄地鼠侧背部两侧各有一个皮脂腺斑，它们是地鼠雄性激素依赖性器官，因为与人类在解剖学特征上以及对雄激素刺激的反应相似，加上是自身所具有而不需要经过人为处理造模，现今已得到国内外学者所公认用于筛选和研究药物抗雄性激素及抗皮脂腺增生活性的动物模型[34,35]。

朱亚梦等[36]将所研究的药物直接涂于充分暴露出来的皮脂腺斑，实验结束可以观察到相比于其他给药组，模型组的皮脂腺厚度大，皮脂腺腺叶体积大而排列紧密、重叠腺叶数多以及皮脂腺斑组织中胰岛素生长因子1（IGF-1）的表达显著。已有研究发现，痤疮的发生发展与皮脂代谢异常有关，当血清中IGF-1的水平升高会引起皮脂腺细胞增殖、分泌增多等皮脂稳态失衡现象[37]。魏凤等[38]选择7周龄的金黄地鼠，先对地鼠进行背部脱毛，充分暴露出皮脂腺斑，然后在皮脂腺斑处注射痤疮丙酸杆菌菌液，构建局部炎症反应的痤疮模型，可以观察到接种处皮脂腺叶数量有所增多，大量皮脂腺细胞增殖，腺体周围形成多个脓肿，并且伴有炎性细胞呈弥漫性浸润以及增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白表达水平升高的现象。任威威等[39]选择同样具有高度依赖雄激素特性的金黄地鼠耳廓为动物模型，施加0.1 mg/mL的双氢睾酮（DHT）溶液进行干预，结果显示该组的耳廓皮脂腺腺叶增大，排列更加紧密，游离脂肪酸（NEFA）和总胆固醇（TG）分泌增多，雄激素受体（AR）、胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）、乙酰辅酶A羟化酶1（ACC1）蛋白表达均升高，推测AR/SREBP-1/ACC1信号通路可能是痤疮发病的重要机制。

此外用来制作痤疮模型的动物还有恒河猴[40]、无皮脂腺鼠[41]、细毛鼠[42]等，在实验过程中，可根据实验目的、环境和经费等，选择最为合适的动物进行实验研究。

2　模型的观测指标

痤疮是一种肉眼可见皮肤发生变化的疾病，该动物模型的观测指标[25]包括表观指标、病理指标和生化指标。

2.1　表观指标

表观指标是痤疮临床诊断中最直接最重要的指标，也是评判痤疮模型制备成功与否的关键。主要包括：（1）造模处皮肤可见丘疹、脓疱：（2）局部组织出现增厚、变硬现象；（3）毛囊口有黑色角栓，成黑头粉刺状；毛囊口开放增大，毛囊面积及皮脂腺直径变大等。

2.2　病理指标

除了表观指标，局部组织病理指标可以直接、客观说明痤疮的具体情况，也是评判痤疮模型是否建成的标准之一。在制备成功的痤疮模型动物身上，镜检可见造模处表皮出现增厚，伴随着角化过度，棘细胞层变肥厚；毛囊皮脂腺有明显增大，毛囊漏斗部因充满角化物质而呈现壶状等。

2.3　生化指标

不同于表观指标和病理指标可以直接反应痤疮的情况，生化指标属于间接指标，在某种程度上可以监测机体对于痤疮模型发生、发展、痊愈过程的反应，但特异性欠缺，常见的生化指标包括血清和皮肤组织的睾酮（T）和雌二醇（E2）水平；致炎因子IL-1α、IL-6、IL－1β、TNF-α和抑炎因子IL-2等的表达及变化[28,43-45]。

3　结束语

动物实验成功与否取决于模型的正确选择与制作，但往往受限于实验条件、场所和经费等现实问题，在进行实验研究时就要结合实际情况，根据实验目的尽可能构建最理想的动物模型。尽管现有的痤疮动物模型有很多，但由于生活节奏加快，人们的压力剧增、暴饮暴食加上熬夜等引起的痤疮越发复杂，单一致病因素引起的痤疮模型已不能很好满足于实验要求，现在更加倾向于寻找两种或两种以上致病因素所造成的复合痤疮模型，例如培养皮脂细胞、角蛋白细胞等体外痤疮模型，并研究与痤疮发病机制相关的通路，如涉及皮脂生成的Wnt/β-连环蛋白信号通路、磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B等信号通路；与P.acnes诱导引起炎症反应有关的核转录因子-кB（NF-κB）途径、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等之间的关系，为研究痤疮的治疗提供新的思路与机遇。

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Research Progress on Animal Model of Acne

At present, there are many research methods on acne models, among which the most commonly used are rabbit ear acne model caused by coal tar or oleic acid, rat acne inflammation model caused by Propionibacterium acnes and golden hamster model related to androgen level. The selection of appropriate model animals and the method of replicating models are the key to the smooth development of acne experiment. This paper summarizes the acne models established at home and abroad in recent years from two aspects: the selection and production of animal models and the observation indicators of models, so as to provide reference for the establishment of acne animal models.

acne; model; observation index

R758.733

A

1008-1151(2022)07-0075-05

2022-05-15

广西创新驱动重大专项“中国（广西）—东盟药物创新中心建设及新药开发”（桂科AA19254033）。

李海秀（1996－），女，广东惠州人，广西中医药大学在读硕士研究生，从事中药验方药效及临床应用研究工作。

覃骊兰（1980－），女，广西柳州人，广西中医药大学教授，从事中药验方药效及临床应用研究工作。