吡仑帕奈治疗儿童癫痫的病例报道及文献阅读

经 力，吴 静，李 玲*，陈 铂，杨 锐

0 引言

癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病[1]，不及时治疗会严重影响患者身心健康[2]。目前已有多种作用机制不同的抗癫痫药被用于癫痫治疗，但一些患者在合理使用这些药物后，癫痫仍然控制较差。吡仑帕奈(Perampanel,PER)是一种可口服的非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口恶唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂[3]，可通过抑制细胞内Ca2+增加等方式来降低神经元兴奋性，进而产生抗癫痫作用[4]，其半衰期较长，可1次/d睡前给药[5]。PER在12岁以上患者中具有较好的临床疗效和耐受性[6-8]，是一种疗效及安全性都较好的新型抗癫痫药。在我国，使用PER抗癫痫治疗的经验还较少，特别是在12岁以下癫痫患儿中。因此，本文将对2例12岁以下难治性癫痫患儿使用PER的过程及结果进行报道，并结合文献进行分析，以期为该药在此人群中的应用提供经验。

1 病例资料

1.1 病例1 患儿，女，8岁，体重38.8 kg，1年前玩滑板车后摔跤，随之出现易惊，表现为刚入睡后容易惊醒，表情惊恐，牙关紧闭，呼之不应，持续约3～5 s后自行缓解，每2～3天发作1次，有时在清醒状态下也有类似发作，伴双手握拳，在外院被诊断为癫痫，予口服奥卡西平进行治疗，病情控制可，无抽搐发作。半年前患儿再次出现抽搐，表现为牙关紧闭、双手握拳，双眼快速眨动，持续约10 s后自行缓解，约每周1次。外院将奥卡西平加量至0.45 g bid口服，癫痫发作无明显改善，于是联合左乙拉西坦(0.25 g，bid，口服)抗癫痫治疗，病情控制一般，约每周发作1次，表现同前。2周前，患儿抽搐较前明显加重，每天发作10余次，于是到我院就诊，我院以“癫痫”收治入院。

主要治疗经过：入院第1天(D1)至入院第10天(D10)：予奥卡西平(0.45 g，q12h)联合左乙拉西坦(0.75 g，q12h)抗癫痫治疗，治疗期间患儿仍抽搐，表现同前，1～5次/d，最高达9次/d，每次持续约3～5 s后自行缓解。D10：因患儿癫痫控制不佳，调整左乙拉西坦为0.875 g，q12h。D12：因患儿头颅PET-CT报双侧丘脑FDG摄取普遍减低，且入院时EBV-CA-IgG阳性，患儿经过系列治疗仍有发作，考虑存在既往病毒感染引起自身免疫性脑炎可能，给予甲泼尼龙20 mg/(kg·d)及免疫球蛋白1 g/(kg·d)冲击治疗。此期间患儿仍抽搐，6～10次/d，最高可达13次/d，持续数秒后自行缓解，表现同前；D17：在原抗癫痫方案中加用PER(2 mg,qn,口服)，患儿仍发作，10余次/d，表现同前。D24：将PER用量调整为4 mg，癫痫仍发作，症状无明显改善。D31：将PER用量调整为6 mg，用药后第1天患儿症状明显改善，用药3 d后，患儿不再抽搐，无明显不适，于是D40予以带药出院，出院3个月余家属诉患儿癫痫未再发作，无不良反应发生。

1.2 病例2 患儿，女，8岁，36 kg。患儿1年前开始抽搐频繁发作(偶可5 h内发作3次)，表现为双眼凝视、牙关紧闭、口吐白沫、呼之不应、大小便失禁，持续时间约10 min，缓解后精神较差，外院予口服抗癫痫药托吡酯(25 mg，bid)、左乙拉西坦(375 mg，bid)、苯巴比妥(30 mg，bid)治疗，出院后患儿偶有抽搐发作，持续时间较短，可自行缓解。从半年前开始，患儿因反复惊厥(家属诉偶可间歇抽搐2 h，中间意识不清)几乎不间断地多次在外院及我院住院治疗。3个月前患儿PET-CT提示：右侧额、顶、颞叶葡萄糖代谢减低，多次给予甲泼尼龙(10 mg/kg)及免疫球蛋白冲击治疗，抗癫痫方案也经多次调整后变为奥卡西平(早0.45 g，晚0.6 g)、托吡酯(37.5 mg，bid)及左乙拉西坦(0.75 g，bid)，但癫痫控制仍不佳，1个月内可发作4次。本次入院是因患儿出院后第7天再发2次抽搐，表现为呼之不应，双眼向左凝视，左手强直抖动，右手摸索状，口角流涎，持续8～10 min左右缓解，第2次抽搐伴有口周发绀，后乏力嗜睡。结合患儿病史，考虑目前方案对癫痫控制较差，于是D2开始加用PER(2 mg，qn)，加用后患儿无抽搐发作，神清，精神可，D15因患儿再发抽搐1次，表现与前相似，但口唇未见明显青紫，四肢无强直抖动，无口角流涎，4 min后可自行缓解，考虑患儿症状较前已有所缓解，但目前剂量可能仍较低，于是D16增加PER的用量至3 mg，用药4个月余患儿癫痫未再发作，无不良反应发生。

2 讨论

基于“吡仑帕奈”、“癫痫”、“儿童”、“疗效”、“perampanel”、“epilepsy”、“child”、“pediatric”、“efficacy”等检索词，采用主题词和自由词组合的检索方式对Cochrane 图书馆数据库、MEDLINE、PubMed、中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)等中外文数据库进行了检索，得到10余篇研究PER在12岁以下患儿中安全性及疗效的英文文献，多为单中心回顾性研究，纳入的病例数较少。在这些报道中，涉及中国12岁以下患儿的研究仅1篇，尚无中文文献报道PER在12岁以下患儿中的疗效及安全性，所以在我国12岁以下癫痫患儿中使用PER的用药经验非常有限。因此，尽管本文仅纳入2例病例，对临床仍然有较高的参考价值。

在美国FDA说明书及国内说明书中，PER的适应证均包含成人和12岁及以上儿童癫痫部分性发作(伴有或不伴有继发全身性发作)的添加治疗。研究表明，在12岁及以上局灶性及全身性癫痫患者中，PER具有较好的疗效及安全性[9-12]。在一项纳入对至少2种抗癫痫药无效，然后接受PER添加治疗的84例日本患者的研究中，患者分为大于12岁组(40例)和小于12岁组(44例)，然后比较PER治疗开始前4周(基线)和治疗6个月后4周癫痫的发作频率，发现对于局灶性及全身性发作，与12岁以上患者相比，PER在12岁以下患者中的缓解率(癫痫发作频率与基线相比减少≥50%)没有显著差异[13]，可能提示PER在12岁以上患者中的适应证或可外推至12岁以下患者。在我们检索到的针对12岁以下癫痫患儿的文献中，PER 6个月的缓解率约40%～68%[13-16]，无发作率(指癫痫完全控制)约7%～23%[13-15]。在Chang等[14]对7岁以下患儿的研究中，结节性硬化症(TSC)和Dravet综合征患儿使用PER后12个月的缓解率可高达67%；在Yoshitomi等[17]对平均年龄为11.5岁的Dravet综合征患儿的研究中，患儿使用PER 11个月后的缓解率为50%。结果表明，PER治疗12岁以下癫痫患儿的疗效较好，尽管这些研究纳入的例数均较少，但仍然具有一定的参考价值。此外，在FDA说明书中，PER也被批准作为4～12岁癫痫患儿部分性发作(伴或不伴有继发全身性发作)的添加治疗。本研究中，2例患儿的年龄均为8岁，年龄符合FDA说明书中4岁及以上的年龄要求，因此，当患儿癫痫控制不佳时，开始使用PER对其进行抗癫痫治疗。2例患儿加用PER后，癫痫均不再发作，3个多月后随访，癫痫也未再发作。使用PER前，病例1每天均发作，病例2最久间隔半月也会发作；用药后，2例患儿在几个发作间隔内癫痫均未再发作，证明PER 在12岁以下癫痫患儿中有较好疗效。

智力障碍、合并多种抗癫痫药会影响PER的缓解率[18-19]，在Hwang等[18]的研究中，相较于未缓解的人群，缓解人群发病较晚，癫痫患病持续时间较短；本研究中的2例患儿从初发病到使用PER的时间均在1年左右，患病持续时间较短，且2例患儿均未合并智力障碍，病例1在发病的情况下，学习成绩仍很好。以上因素可能与2例患儿使用PER后效果较好有关。

研究发现，PER的剂量与血药浓度呈线性关系[20]，年龄、体重、性别等对PER的药代动力学几乎无影响[20-21]，初始剂量不需要以年龄或体重进行调整。在轻度肾功能不全患者中不需调整PER剂量，但在轻至中度肝功能不全患者中剂量应按说明书适当减量[8]。卡马西平、奥卡西平等酶诱导剂会降低其血药浓度[13,22-23]，故美国FDA说明书建议与酶诱导剂合用时，4岁及以上患者以4 mg/d的剂量作为起始剂量。本研究中，2例患儿在使用PER时均合用了奥卡西平这一酶诱导剂，按说明书应给予4 mg/d的初始剂量，但在Chang等[14]基于中国小儿患者的研究中，PER的初始剂量平均为1.1 mg/d，在一些患儿中，2 mg/d的用量已显示疗效，且目前国内关于PER在12以下儿童中的用药经验有限，从药物安全性角度考虑，初始给药剂量宜从小剂量开始，因此，本研究中，2例患儿的初始剂量均为2 mg/d。

不联合使用酶诱导剂时，对于4岁及以上部分性发作(伴或不伴有继发全身性发作)患儿的加用治疗，FDA说明书推荐PER的维持剂量为8～12 mg/d；对于12岁以上原发性全身性强直-阵挛发作的加用治疗，FDA说明书推荐的维持剂量为8 mg/d；当联合使用酶诱导剂时，目前FDA的说明书并未推荐PER的维持剂量，仅推荐最大给药剂量不应超过12 mg/d。本文中，2例患儿均合用了酶诱导剂，对于病例1，PER的维持剂量为6 mg/d，对于病例2，PER的维持剂量为3 mg/d，均低于不联合酶诱导剂时FDA说明书推荐的维持剂量，且2例患儿的维持剂量相差较大，表明PER的维持剂量个体差异可能较大。目前，国内尚缺乏该药在4～12岁儿童人群中的大样本临床研究，适合我国患儿的维持剂量并不清楚。这种情况下，可根据患儿临床疗效个体化确定联合使用酶诱导剂时PER的维持剂量。在一项平均随访时间为9个月的研究中，合并酶诱导剂的患者与不合并酶诱导剂的患者相比，缓解率没有统计学差异[15]，这提示合用酶诱导剂不代表PER的疗效会降低[24]。

PER主要的不良反应有嗜睡、烦躁易怒、鼻部不适等[14-15,25-26]，在针对12岁以下患儿的文献中，加用PER后的不良反应发生率约22%～53.3%[14-16]，这些不良反应大多是轻度的，对多数患儿的日常生活并没有太大的影响[17]，大部分患者可坚持使用，但也有少量患者出现暴力、攻击性等较严重不良反应[15,27]。Tsai等[6]发现，在2 mg/d和4 mg/d的PER剂量下，亚洲人比非亚洲人更容易出现烦躁、头晕和头痛等不良反应，应嘱咐患者及家属引起注意，出现不适及时就医。此外，在Hwang等[18]的研究中，不良反应开始出现的剂量为(5.3±3.2) mg/d；在Ishikawa等[28]的研究中，不良反应均发生在血药浓度高于400 ng/ml时，提示PER的不良反应与高的给药剂量有关。研究发现，PER 8 mg/d与12 mg/d的缓解率无显著差异[29]，因此，若PER剂量增至8 mg/d时患儿癫痫控制仍不理想，为减少不良反应发生率，进一步增加给药剂量应权衡利弊。此外，当因病情好转等原因需撤掉奥卡西平等酶诱导剂时，PER的血药浓度会增加，从而增加发生不良反应的风险。对于条件允许的医院，在进行酶诱导剂剂量调整时，可监测PER的血药浓度，并根据监测到的PER血药浓度及时调整给药剂量。

除了PER本身的不良反应，也应注意合用的其他抗癫痫药物的不良反应，因这些抗癫痫药物也可产生不良反应，特别当合并抗癫痫药物数量较多时，药物间发生相互作用的几率也会增加。本文中的2例患儿在使用PER的同时也合用了其他抗癫痫药，但2例患儿用药后均未发生不良反应，这可能与联用的抗癫痫药物数量少且PER的维持剂量低有关。

本文对2例12岁以下使用PER抗癫痫治疗的患儿的用药过程及结果进行了报道，并结合文献对其进行了分析。在文献检索过程中，关于PER在中国12岁以下癫痫患儿中疗效及安全性的研究还较少，这可能与国内说明书仅推荐PER用于12岁及以上癫痫患者有关，因此，本研究对今后在12岁以下癫痫患儿中使用PER提供了参考。通过对文中报道的病例及已发表文献的分析得出，PER在12岁以下难治性癫痫患儿中的疗效及安全性较好。然而，目前结果多基于国外小样本人群，本文也仅包含2例患儿，且由于人种差异，基于国外人群得出的结果是否适用于中国患儿仍需进一步大样本研究。