临床药师参与2例难治性泌尿系统耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的药物治疗实践

应 莺，李晓云，陆 健

0 引言

近年来，耐碳青霉烯类的肠杆菌科(Carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE)细菌引起的感染越来越多[1]，最常见的CRE是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP)[2]。CHINET数据显示[3]，我国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药菌株的检出率由2005年的3.0%上升至2017年的20.9%。研究表明，使用抗菌药物进行膀胱局部灌注后可有效减少导尿管引起的泌尿系统感染的症状[4]，减少口服抗菌药物用量，不会增加微生物耐药。因此，本研究将抗菌药物局部灌注作为提高局部组织浓度的一种方法进行探索，从而达到减少患者口服或静脉用药剂量、减少剂量相关的不良反应、迅速清除病原菌、改善预后的目的。

1 病例资料

1.1 病例1 患者，男，54岁，因“车祸致意识障碍10 min”入院。患者10 min前因车祸致意识障碍，具体受伤时间不详，无恶心、呕吐，无肢体抽搐。急诊头颅CT示：脑室内出血，并蛛网膜下腔出血。胸部CT示：右肺数个结节影，右肺下叶肺气囊，双侧胸膜增厚；右侧第3、4前肋骨折；右侧第6、7肋腋段骨折，周围软组织肿胀积气。上腹部CT示：肝左叶囊样低密度影，骨盆CT示：左侧坐骨骨折；右股骨上段骨折。现患者处于右股骨骨牵引状态。患者自起病以来，神志昏迷，大小便未解，体重无明显改变。患者1月22日全麻下行右股骨骨折切开复位内固定术。术后安返，转入ICU进一步监护治疗。予以双鼻高流量吸氧及抗感染、抗凝、护胃、营养等对症支持治疗，伤口引流。诊断：多发伤；重型颅脑外伤；原发性脑干损伤；蛛网膜下腔出血；肋骨骨折。

患者经积极治疗后脱机拔管，手术部位及伤口愈合可。3周后(2月10日)患者出现高热，尿道分泌物呈脓性，白细胞(WBC)2.04×109/L，降钙素原(PCT) 21.070 ng/ml，中性粒细胞百分比(NEUT%) 84.10%，超敏C反应蛋白(CRP) 88.4 mg/L，血培养、尿道分泌物、痰培养均分离出肺炎克雷伯菌，药敏结果见表1。患者尿道为脓性分泌物，而肺部、腹腔及手术切口处感染不明显，疑似尿道感染并继发血流感染。美罗培南(1.0 g，q6h，iv)联合替加环素(50 mg，q12h，iv)抗感染，3 d后评价抗菌药物治疗效果不佳，患者T38 ℃，WBC 3.64×109/L，PCT 10.970 ng/ml，尿道分泌物性状未改善。外科行耻骨上膀胱造瘘引流尿液，后予生理盐水2次/d进行膀胱冲洗。2 d后未见症状改善，遂停用美罗培南及替加环素，改用多黏菌素B(50万U，tid，iv，1.5 mg/kg，1 mg=10 000 U)联合膀胱灌注后引流(q12h，25万U加入0.9%NaCl溶液50 ml，滞留30 min后引流)，治疗3 d后患者体温恢复正常，予以尿道口清洁，无脓性分泌物流出。治疗14 d后,患者尿培养、痰培养、血培养均转阴，且体温平稳正常，无不良反应发生。2周后出院。

表1 病例1尿道分泌物培养药敏结果

1.2 病例2 患者，男，75岁，因“外伤后四肢瘫痪5 h”入院。患者于入院前5 h摔倒后头面部着地，即出现四肢瘫痪，无明显恶心呕吐，家属送至我院。入院后患者自诉头晕多日，伴发热多日，在家予对症治疗，摔倒后被送至我院急诊就诊。患者颈椎部CT未见明显骨折及脱位，C3/4椎间盘突出伴椎管狭窄，原颈部手术部位未见明显异常。为求进一步诊治，拟“颈椎过伸伤伴四肢全瘫”收入我院ICU进一步监护治疗。患者19年前因颈椎病在长海医院行颈椎前路手术。有高血压、糖尿病病史多年，规律吃药，控制佳。体格检查：T 39.5 ℃，BP 110/70 mmHg。神志清楚，营养状态良好。实验室检查：WBC 7.70×109/L，NEUT% 77.70%，CRP 20.8 mg/L，PCT 0.179 ng/ml。入院时，血液细菌培养呈阴性。入院诊断：1.颈椎过伸伤伴四肢全瘫；2.颈椎病。

患者入院后予以高流量吸氧、抗感染、抗凝、护胃及营养支持等。抗感染治疗方案为：经验性给予美罗培南(1 g，q8h，iv)联合利奈唑胺(600 mg，q12h，po)。5 d后患者外周血细菌涂片找到革兰阳性球菌，第7天患者尿培养和血培养均分离出肺炎克雷伯菌，药敏结果见表2。患者体温39.7 ℃，血常规：WBC 15.12×109/L，NEUT% 80.70%，CRP 71.5 mg/L。患者予替换导尿管，改用磷霉素(6 g，q8h，iv)联用阿米卡星(800 mg，qd，iv)，同时使用生理盐水2次/d进行膀胱冲洗。3 d后患者体温仍波动在38 ℃左右，血常规：WBC 10.17×109/L，NEUT% 77.30%，CRP 76.0 mg/L；遂停用磷霉素及阿米卡星，予多黏菌素B联合膀胱灌注后引流(具体方案与病例1相同)，替加环素50 mg，q12h，iv。3周后患者尿培养、血培养均转阴，且体温平稳正常，无不良反应发生。

表2 病例2尿培养药敏结果

2 讨论

耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌主要是医院获得性感染。1996年在美国的北卡罗来纳州报道了首例耐碳青酶烯酶的肺炎克雷伯菌(KPC)[5]，此后，在美国对碳青霉烯的耐药菌株检出率迅速增长，从2001年的1.6%增长至2011年的10.4%[6]。我国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药菌株的检出率也呈现出逐年上升趋势[3，7-8]。因此，根据患者的个体药敏结果调整治疗方案是有必要的[9]。

多黏菌素最早用于治疗革兰阴性菌感染，疗效显著，但该药治疗窗窄，且存在肾毒性。危重症患者对该药的清除率可能随着肾脏清除率(ARC)的增加而增加[10]，也可能因为急性肾脏损伤而降低[11]。多黏菌素B在肾小球滤过后，绝大多数被肾小管重吸收，其主要通过非肾脏清除机制消除[12]，尿液中浓度较低，因此尿液中原型多黏菌素B仅为给药量的1%～4.04%或更少[13]。研究也建议，由于肾脏排泄是低，当患者存在肾脏损害时，剂量无需调整[14]，可根据患者体重计算药物的负荷剂量及维持剂量。药师建议，由于2例患者细菌培养药敏结果中，对于多黏菌素B，该菌株为野生型(WT)，建议使用多黏菌素B。患者血流感染可使用多黏菌素B静脉给药，但在尿液中原型药物少，不能达到抑菌浓度，对控制泌尿系统感染不佳。且之前已予生理盐水进行膀胱冲洗，效果不佳，为快速控制感染，建议静脉联合局部使用多黏菌素B。

药师查阅资料发现，庆大霉素是早期经常用于局部冲洗、灌注的抗菌药物。其属于浓度依赖性药物，只有当浓度达到一定高度时，才能起到有效杀灭病原菌的作用，同时也防止耐药菌形成。Cox 等[15]在一项研究中表明，22例带有清洁导尿管的成年神经源性膀胱功能障碍患者，在使用庆大霉素膀胱缓慢灌注后，尿路感染症状明显缓解。Abrams等[16]在对27例反复发作尿路感染患者使用低剂量膀胱灌注后，症状发生频率明显降低。多黏菌素B也是浓度依赖性抗菌药物。Huen等[4]研究使用新霉素/多黏菌素和庆大霉素膀胱灌注，发现有症状的尿路感染发作减少了58%，并减少了口服抗菌药物的需求，并未增加泌尿系统微生物对抗菌药物的多重耐药性或对庆大霉素特异性耐药。多黏菌素B用于膀胱灌注时，只有极少量会被吸收入血，所以因累积剂量而造成药物过量或引发剂量相关性不良反应的可能性很小[17]。

Amelia 等[18]在一项系统综述中总结，使用新霉素/多黏菌素或黏菌素局部灌注的治疗组的成功率均高于安慰剂组，且不良反应发生率小。Mahmoud 等[19]在神经源性膀胱功能障碍的患者中使用庆大霉素膀胱滴注30 min，2次/d共7 d，血清中未检测到庆大霉素，且治疗成功率为70.8%(17/24)，其中未发现任何不良反应。故药师提出膀胱灌注多黏菌素B，30 min后引流，2次/d，以确保患者局部药物浓度增高且不增加血药浓度。

3 总结与体会

上述2例患者均排除其他部位感染，由CRKP引起尿道感染并继发血流感染。患者初始采用药敏结果中敏感的抗菌药物进行治疗，但临床治疗效果不明显，体温、尿道分泌物、实验室感染指标均未改善，后改用多黏菌素B静脉滴注加膀胱灌注冲洗，经过14～21 d的联用治疗后，患者痰培养、血培养及尿培养均转阴，无发热，感染指标转好，最终实现尿道及血流的细菌学清除。该方法可有效提高局部组织浓度，清除病原菌，改善患者临床症状。

对于难治性的CRKP尿路感染，当常规方法无法改善临床症状及感染时，采用全身抗菌药物外加局部灌注的方法或许可以成为临床治疗的新选择。