左西孟旦辅助HVHF治疗脓毒症继发心肌损伤的临床研究

化学胜，曹 磊

0 引言

脓毒症是临床常见内科急重症之一，患者因感染性因素导致多器官功能障碍、休克甚至死亡[1]。目前认为心脏是脓毒症较易受累的重要脏器之一，如未及时治疗可诱发心律失常、心力衰竭等严重问题[2]。已有研究显示[3]，脓毒症继发心肌损伤可能与异常炎性反应、氧化应激及细胞凋亡等多种因素有关。近年来高容量血液滤过(High volume hemo filtration,HVHF)被广泛用于脓毒症及其并发症治疗，在清除毒性物质及保护脏器功能方面显示出一定优势[4]。而左西孟旦属于新型钙离子增敏剂，具有高效强心和扩血管作用，已被用于多种心脏疾病治疗，可显著改善心脏功能并降低死亡风险[5]。基于以上证据，本次研究通过观察左西孟旦辅助HVHF治疗脓毒症继发心肌损伤的疗效，旨在为临床制定治疗方案提供更多参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以我院2018年1月至2020年6月收治的脓毒症继发心肌损伤患者为研究对象，研究方案经我院伦理委员会批准。按纳入及排除标准共入选患者76例，随机分为对照组和试验组，每组各38例。对照组男22例，女16例，年龄39～74岁，平均年龄为(54.72±6.33)岁；合并基础疾病：高血压19例、慢性阻塞性肺疾病12例；脓毒症原发病：肺部感染26例、腹腔感染12例。试验组男24例，女14例，年龄41～73岁，平均年龄为(55.10±6.51)岁；合并基础疾病：高血压20例、慢性阻塞性肺疾病14例；脓毒症原发病：肺部感染20例、腹腔感染10例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①临床确诊脓毒症[6]；②左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；③肌钙蛋白(cTnI)>0.05 μg/L；④年龄18～75岁。排除标准：①心肌梗死或者有心肌病史者；②慢性肾功能不全者(尿毒症期)；③消化道溃疡；④血液系统疾病；⑤自身免疫系统疾病；⑥恶性肿瘤；⑦对研究药物过敏；⑧存在HVHF治疗禁忌证。

1.3 方法 入选患者均接受机械通气、抗感染、维持内环境稳态、营养支持及血压控制等对症干预；其中对照组采用HVHF治疗，常规行股/颈内静脉穿刺置管，建立血管通路后进行床边血液滤过，20 h/d，连续治疗6 d；试验组则在对照组基础上加用左西孟旦静脉注射，首剂量12 μg/kg，注射时间≥10 min，维持剂量为0.1 μg/(kg·min)，维持滴注24 h，再改为0.2 μg/(kg·min)滴注。

1.4 观察指标 两组均于治疗前及治疗6 d后进行采血检测。①凝血指标包括凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)及活化部分凝血酶原时间(APTT)，检测仪器采用法国SIAGO公司CA6000型全自动血凝分析仪；②血管内皮功能指标包括一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)，空腹抽取静脉血4～5 ml，2 500 r/min离心15 min后取上清，其中NO检测采用硝酸还原法，ET-1检测采用免疫比浊法，检测试剂盒由广州汉森生物技术有限公司提供；③炎性细胞因子包括C反应蛋白(CRP)、白细胞介素8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)，检测仪器采用罗氏Cobas C200型全自动生化分析仪，检测方法选择ELISA法；④氧化应激指标包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及晚期氧化蛋白产物(AOPP)，其中前两者检测采用放射免疫法，后两者检测采用ELISA法；⑤凋亡相关指标包括半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、Caspase-8、可溶性Fas配体(sFasl)及B细胞淋巴瘤2蛋白(BCL-2)，检测方法采用ELISA法，试剂盒由珠海艾迪森生物技术有限公司提供;⑥心肌损伤指标：cTnI采用ELISA法测定，CK、CK-MB采用全自动生化仪(Olympus AU640)检测。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后凝血功能和血管内皮功能指标比较 试验组治疗后PT、TT、APTT及ET-1水平均显著低于对照组及治疗前(P<0.05)；试验组治疗后NO水平显著高于对照组及治疗前(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后凝血功能和血管内皮功能指标比较

2.2 两组患者治疗前后炎性细胞因子指标比较 试验组治疗后CRP、IL-8及TNF-α水平均显著低于对照组及治疗前(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后炎性细胞因子指标比较

2.3 两组患者治疗前后氧化应激指标比较 试验组治疗后SOD和GSH-PX水平均显著高于对照组及治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)；试验组治疗后MDA和AOPP水平均显著低于对照组及治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后氧化应激指标比较

2.4 两组患者治疗前后凋亡相关因子指标比较 试验组治疗后Caspase-3和Caspase-8水平均显著低于对照组、治疗前(P<0.05)；试验组治疗后sFasl和BCL-2水平均显著高于对照组、治疗前(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后凋亡相关因子指标比较(μg/L)

2.5 心肌损伤指标 试验组治疗后cTnI、CK、CK-MB均显著低于对照组及治疗前(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后心肌损伤指标比较

3 讨论

脓毒症具有起病急、进展快及重症病例病死率高等特点，临床预后极差。50%以上的脓毒症患者可继发出现心肌损伤，包括心脏舒张/收缩功能障碍、心排血量下降、心律失常及心力衰竭等[7]。脓毒症患者的临床治疗应将早期干预以延缓疾病进展和降低并发症发生风险放在首位[8]。近年来HVHF已被大量用于脓毒症及其并发症治疗，尽管显示出一定疗效，但并未有效改善受损心肌功能[9]。面对这一问题，越来越多的学者开始将目光投向综合治疗方案。钙增敏剂左西孟旦已被证实能够有效促进线粒体功能恢复，改善细胞代谢等，显示出良好的心肌保护作用[10-11]。

已有研究显示，脓毒症患者早期可见炎性应激反应，并进一步激活凝血功能，诱发微血栓形成，进而导致重要器官微循环障碍。同时，凝血因子大量消耗还可导致纤溶系统亢进，导致PT、TT及APTT等明显延长[12]。此外，血管内皮功能损伤亦参与脓毒症病情发生发展。NO和ET-1均是反映人体血管内皮功能的重要指标，NO属于舒血管因子，而ET-1可拮抗NO的血管舒张效应，进而加重血管收缩、痉挛及心肌缺血缺氧[13]。本研究发现，试验组治疗后PT、TT、APTT及ET-1水平均显著低于对照组及治疗前；试验组治疗后NO水平显著高于对照组及治疗前，证实左西孟旦辅助HVHF方案有助于纠正脓毒症继发心肌损伤患者高凝状态和血管内皮功能损伤，有效降低微血栓形成风险，对于保护心肌功能具有重要意义。

目前认为，炎性细胞因子大量释放继发的炎症反应亢进是导致脓毒症发生及病情进展的根本原因，同时异常炎症反应可加重氧化应激损伤，线粒体氧自由基产生增多，进而直接破坏心肌细胞膜，加重线粒体功能障碍[14]。CRP、IL-8及TNF-α是人体内重要的炎性细胞因子，而氧化应激指标主要包括SOD、GSH-PX、MDA及AOPP；SOD和GSH-PX能够有效清除氧自由基，减轻自由基对心肌组织的损伤水平；而MDA和AOPP则能够直接反映细胞膜受自由基攻击后组织和功能损伤的严重程度[15-16]。本研究显示，治疗后，试验组CRP、IL-8、TNF-α以及MDA、AOPP水平均显著低于对照组及治疗前，SOD和GSH-PX水平均显著高于对照组及治疗前，说明脓毒症继发心肌损伤患者加用左西孟旦治疗有助于拮抗机体炎性细胞因子表达，减轻氧化应激损伤，最终达到保护心肌细胞功能的作用。

氧自由基大量生成可通过线粒体途径激活凋亡信号通路，诱发心肌细胞凋亡，而抑制细胞凋亡理论上能够降低脓毒症患者心肌损伤程度[17]。Caspase-3和Caspase-8均属于凋亡促进因子，两者活化后可导致多种蛋白酶解级联反应，进而启动凋亡进程，而sFasl和BCL-2均具有抗细胞凋亡作用[18-19]。本研究中，试验组治疗后Caspase-3和Caspase-8水平低于对照组及治疗前，sFasl、BCL-2、cTnI、CK、CK-MB水平高于对照组及治疗前，表明左西孟旦联合HVHF治疗对心肌损伤的改善作用更为明显，这可能是通过抑制氧自由基的产生，从而阻断了线粒体途径激活的凋亡信号通路、抑制心肌细胞凋亡来实现的[20]。此外，左西孟旦对心肌氧化应激与炎症反应等的抑制作用也是其减轻心肌损伤的途径之一。

综上所述，左西孟旦辅助HVHF治疗脓毒症继发心肌损伤可有效促进凝血功能恢复，保护血管内皮功能，抑制机体炎症反应，并有助于减轻氧化应激损伤及细胞凋亡损伤，从而减轻心肌损伤。