综合疗法联合平阳霉素硬化剂注射对儿童大囊型淋巴管畸形的效果观察

薛磊 高阳 杨伊帆 杜雅 刘琪 张蕴珍 李祥 张文显

淋巴管畸形(lymphatic malformation,LM)又称“淋巴管瘤”为先天性淋巴管道系统发育畸形，绝大多数为良性病变，发病率为0.12%～0.28%，约半数在出生时即可发现，约90%在<2岁被发现，男女发病率无明显差异[1]。淋巴管畸形可发生于于身体的任何部位，多见于面颈部及腋窝、腹股沟区等淋巴组织较多的部位。局部硬化治疗过去一直是外科手术的辅助手段，随着时间推移，它已经成为一种安全、独立、微创、有效的治疗方法，是治疗面颈部及腋窝、腹股沟区和四肢大囊型淋巴管畸形的首选疗法[2]。目前应用平阳霉素单独治疗淋巴管畸形已有报道，但联合应用硬化剂治疗淋巴管畸形的报道少见，作者采用回顾性病例对照研究，比较聚桂醇泡沫硬化联合平阳霉素、半导体激光、局部弹力绷带加压的方法与单一用应平阳霉素硬化治疗儿童大囊型淋巴管畸形的疗效及并发症。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2013年1月至2019年1月收治的79例大囊型淋巴管畸形患儿，患儿均符合中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南，结合典型临床症状、超声、诊断性穿刺及磁共振成像(MRI)检查，必要时辅以计算机断层扫描(CT)检查及活检[3]。其中男37例，女42例；年龄10～145个月,平均(27.00±7.02)个月；发病部位：面颈部59例，躯干部9例，四肢11例；单囊瘤体体积7.5～60.8 cm3，平均体积(17.4±6.5)cm3。根据治疗方法分为试验组(综合方法治疗组，n=39)和对照组(平阳霉素组，n=40)。试验组中，男18例，女21例；年龄11～145个月,平均年龄(28.00±8.01)个月；发病部位：面颈部30例，躯干部4例，四肢5例；单囊瘤体体积7.5～50.7 cm3，平均体积(15.4±7.3)cm3。对照组男19例，女21例；年龄10～128个月,平均(25±5.01)个月；发病部位：面颈部29例，躯干部5例，四肢6例；单囊瘤体体积8.5～60.8 cm3，平均(19.4±6.1)cm3；2组性别比、年龄、发病部位和瘤体体积比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①临床表现及影像学检查符合ISSVA分类的大囊性淋巴管畸形;②至少6个月随访;③术后复发患儿。

1.2.2 排除标准:①外院治疗之后; ②混合型及微囊型LM;③有危及生命的并发症;④肝肾功能异常。

1.3 方法

1.3.1 Tessari技术制作泡沫硬化剂：参考文献[4]，材料准备20 ml注射器2支及三通1支，1支注射器抽取2 ml聚桂醇溶液(10 ml∶100 mg，陕西天宇制药有限公司生产)，另一只注射器抽取CO24 ml，2支注射器连接三通后，均匀混合注射器内液气形成泡沫硬化剂。

1.3.2 平阳霉素硬化剂制作：5 ml注射器抽取0.9%氯化钠溶液4 ml溶解平阳霉素(吉林敖东药业集团)8 mg，用量为0.3～0.6 mg/kg[5]。

1.3.3 用药方法

1.3.3.1 试验组：麻醉成功后，B超引导下20G套管针穿刺病灶部位，穿刺成功后可成功回抽淡黄色、透明液体或暗红色陈旧性血性液体，如误穿周围动静脉，可见可凝血。充分抽出囊内液体，半导体激光通过穿刺针进入病灶，释放激光，破坏囊壁，然后在透视下先后缓慢向淋巴管畸形囊腔内注入平阳霉素及聚桂醇泡沫硬化剂，平阳霉素用量为0.3 mg/kg，一次注射剂量不超过8 mg。聚桂醇泡沫硬化剂用量为抽出液体体积一半，一次注射剂量不超过10 ml。注意在治疗过程中保持套管针位于囊腔内，避免脱出。术后常规弹力绷带加压，弹力绷带的使用要注意避免过紧或过松，以可压迫病灶又不引起患儿不适为宜。这里需要强调的是，由于淋巴管畸形好发于头面部，量身定做弹力套、弹力衣、弹力颈托、弹力肩带可以帮助更好的压迫。

1.3.3.2 对照组：麻醉成功后，B超引导下20G套管针穿刺病灶部位，穿刺成功后可成功回抽淡黄色、透明液体或暗红色陈旧性血性液体，尽可能的抽尽囊内液体，在透视下注射平阳霉素，平阳霉素用量为0.6 mg/kg，一次注射剂量≤8 mg。注射完成后轻轻按摩，尽可能的让药液与囊壁接触。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评估[6]：治疗后1个月随访，若患儿未达治愈标准可重复进行，术后随访18个月。观察治疗的有效率，通过外观变化及治疗前后影像学检查明确。①治愈：瘤体完全消失，皮肤黏膜无隆起，回抽无囊液，影像检查未见瘤体或仅有少量残余硬化病灶，随访无复发；②有效：瘤体缩小50%以上，影像检查仍有少量囊性病灶残余，需进一步治疗；③无效：治疗前后无明显改善。总有效率=(治愈+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2 手术相关指标：观察2组手术治疗次数、平均治疗次数、手术时间、住院时间。

1.4.3 不良反应观察：所有患儿均于住院过程中观察药物的不良反应，包括发热、疼痛、皮疹、恶心呕吐等，并予对症治疗，多于术后 2～4 d 出院。

1.4.4 血液指标：所有患儿术前术后均化验血常规及肝功能检查，观察白细胞(WBC)、淋巴细胞(LYM)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)变化情况。

2 结果

2.1 2组患儿临床疗效比较 试验组治愈32例，有效7例，总有效率为100%，对照组治愈29例，有效10例，总有效率为97.5%，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患儿临床疗效比较 例

2.2 2组患儿治疗次数比较 试验组平均治疗次数(1.58±0.75)次，对照组平均治疗次数(2.45±0.54)次，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组手术时间(50±12)min，对照组(25±8)min，试验组时间长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组住院天数(5.00±1.16)d，对照组为(5.00±0.75)d，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患儿治疗次数、平均治疗次数、手术时间、住院天数比较

2.3 2组患儿不良反应比较 试验组发生发热1例，胃肠道症状1例，破溃1例，对照组发生发热4例，胃肠道症状3例，破溃2例。2组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患儿不良反应比较 例

2.4 2组患儿术前术后血常规白细胞、淋巴细胞及肝功能比较 治疗后，试验组与对照组WBC均较前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组LYM、AST、ALT较治疗前无明显变化，且2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患儿血常规白细胞、淋巴细胞及肝功能检查比较

3 讨论

淋巴管畸形旧称“囊状水瘤”或淋巴管瘤，是一种常见的小儿先天性脉管畸形。根据囊腔大小，淋巴管畸形可分为大囊型、微囊型、混合型[7-9]一般认为囊性病灶体积>2 cm2为大囊型，囊性病灶体积<2 cm2为微囊型[10]。传统的手术治疗因其不彻底、易复发、导致严重并发症等问题[11]，已不再是淋巴管畸形的首选治疗方案[12]。近年来，硬化治疗为淋巴管畸形患者提供了另外一种可选择性的替代治疗方法。国内外部分学者甚至主张硬化方法应该成为面颈部大囊型LM的首选治疗方法[13]。

单一硬化剂如聚多卡醇、平阳霉素、聚桂醇泡沫硬化等治疗淋巴管畸形已有报道[14，15]，但效果往往和药物用量及副作用成正比。平阳霉素是博莱霉素多种成分之一，能使DNA的双链或单链发生断裂或降解，抑制细胞的正常代谢。临床经验和动物实验证明其对异常血管内皮有明显的祛血管作用[16]。其治疗淋巴管畸形的机制是刺激淋巴细胞炎性反应，促进局部胶原纤维和成纤维细胞增殖，抑制淋巴内皮细胞生长，并使其肿胀和空泡性变。聚桂醇原理主要是通过破坏瘤体血管内皮，进而形成血栓，阻塞血管并形成无菌性炎性反应，促进纤维化、结缔组织增生的机制治疗血管瘤及脉管畸形，泡沫硬化及还可以增加药物的渗透作用[17]。平阳霉素、聚桂醇泡沫硬化剂的联合应用，能通过不同的作用原理破坏病灶，同时相对降低了用药的剂量，减少不良反应的同时并未减少治疗的效果。

半导体激光是一类以半导体材料作为介质的激光器，可以将外接的激光光纤通过套管针穿刺导入到病灶脉管内释放能量发挥作用。既往已经应用于治疗静脉曲张，并取得了良好的效果[18-20]。近年来已有将半导体激光应用于儿童静脉畸形的报道[21]。但其应用于淋巴管畸形的治疗则未见报道。鉴于其对脉管精准的破坏特性，我们将其应用于淋巴管畸形的治疗。在影像设备的引导下半导体激光释放能量，通过光热作用产生无菌性炎症，破坏囊壁及两囊之间的纤维间隔，使两囊甚至多囊变成单个囊腔，配合硬化剂的联合应用，提高了治疗效率，取长补短，实现了“1+1>2”的治疗效果。

术前术后血常规白细胞比较来看，术后2组血常规白细胞均较前升高，提示无论是综合疗法还是单纯平阳霉素硬化治疗均造成局部红肿等炎性反应，需要术后积极护理，保持局部清洁，弹力绷带加压也有利于无菌敷料的固定，减少了感染等并发症的发生。平阳霉素为传统的化疗药物，有可能影响淋巴细胞的变化，本组病例淋巴细胞无明显变化，提示受到平阳霉素及硬化剂影响较小。肝功能观察看，术后无明显变化，2组间比较肝功能差异无统计学意义(P>0.05)，提示综合疗法和单纯注射平阳霉素治疗淋巴管畸形对肝功能无明显影响。

综合方法治疗儿童大囊型淋巴管畸形，提高了治疗的效率，相对的降低了副作用产生，注射药物的先后顺序，应先注射平阳霉素，再行局部泡沫硬化，通过泡沫的挤压作用增加药物与病灶囊壁接触面积，延长了药物的作用时间，提高治疗效率。

综上所述，应用聚桂醇泡沫硬化联合平阳霉素、半导体激光、局部弹力绷带加压的方法较单纯应用平阳霉素硬化治疗儿童大囊型淋巴管畸形，效果确切，降低了副作用的发生，提高了治疗效率。为淋巴管畸形的治疗提供了更多的选择。