中国人群饮食因素与食管鳞癌关系Meta分析

杜立红 杨建洲 贾建桃 王金胜

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。2018年统计数据显示，全球食管癌新发病例数超过57万例，死亡病例数高达50万例，在全部恶性肿瘤中，其发病率位居第9，死亡率位居第6[1]。2019年中国国家癌症中心公布的全国最新癌症数据显示，中国人群中男性和女性的食管癌发病率分别位居第5和第9；死亡率分别位居第4和第6[2]。

我国食管癌以食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)为主，占食管癌总发病率的90%以上，其次是食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)。近50年来，食管腺癌的发病率在西方国家呈现逐年上升趋势，已经超过了食管鳞癌的发病率；而我国人群发病一直以食管鳞癌为主，食管腺癌的发病率未见明显升高[3]。自20世纪70年代起，国内外学者从人们的生活方式、饮食习惯等多方面对食管鳞癌的发病因素及影响因素进行了探究，揭示了不少食管鳞癌的危险和保护因素，其中饮食习惯造成的影响尤为突出，但这些研究结果仍然存在许多问题，如单个研究的样本量不足，各个研究结论不一致或者相悖等。国内，仅有汪求真[4]、周小乔[5]、冉进军[6]等分别在2007年、2011年、2014年对食管癌危险饮食因素的文献进行了系统评价后没有再更新。本研究严格按照Meta分析方法要求[7]，对中国人群饮食因素与食管鳞癌关系相关的病例对照研究文献进行分析，探讨各饮食因素对我国食管鳞癌的影响程度，为我国食管鳞癌防控策略制定提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

通过电子检索中文数据库包括中国学术文献总库(China National Knowledge infrastructure，CNKI)、维普中文科技期刊数据库(Chinese Science and Technology Journal Database，VIP)、万方数据库；外文数据库包括PubMed 数据库。结合文献追溯、手工检索等方法，收集国内外1992—2021年与中国人群食管鳞癌饮食危险因素有关的文献资料。采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文数据库检索式：“食管鳞癌”或“食管癌”或“食道癌”或“食管肿瘤”且“饮食因素”或“影响因素”或“危险因素”且“病例对照研究”；英文检索式：“Esophageal squamous cell carcinoma”or“ESCC”or“Esophageal Neoplasms”or“Cancer of the Esophagus”and“Dietary Factors”or“Risk Factors”and“Case-Control Study”or“Case-Comparison Studies”。语言与出版状态不加限制。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究方法为病例-对照研究；(2)研究对象中病例组为食管鳞癌患者，患者均为县级及以上医院经过病理学、细胞学等诊断确诊为食管鳞癌的新发病例；对照组为健康人群或者未患其他消化道疾病及消化道肿瘤的患者，且病例组和对照组研究人群均为中国居民，年龄35～80岁，不限制其民族和职业；(3)研究中有明确的或可通过计算获得的食管鳞癌各饮食相关危险因素的OR值及可信区间，OR值为多因素分析之后的结果；(4)各研究之间独立；(5)依据病例对照研究文献质量评价表(Newcastle-ottawa scale，NOS)对收集到的文献进行质量评分[8]，文献质量评分≥6分等。排除标准：(1)研究方法非病例对照研究；(2)研究对象诊断地点、级别不详细；(3)文献中未提供，或者经过计算后无法得出相应OR值及其可信区间，或者OR值为单因素分析之后的结果；(4)文献质量评分<6分等。

1.3 数据提取

(1)2名研究者根据纳入、排除标准，对检索到的文献进行筛选以下信息：第一作者姓名、研究地区、研究类型、发表年限、病例组和对照组的样本量、各饮食相关危险因素OR值、95%CI等；(2)遇分歧时均经讨论解决。

1.4 统计学方法

本研究中的效应值合并、异质性检验使用软件RevMan 5.3完成，绘制漏斗图、Egger线性回归检验和敏感性分析使用软件 Stata14.0完成。由2名研究者同时依据病例对照研究文献质量评价表(NOS)对收集到的文献进行质量评分。合并OR值及95%CI来评估各危险因素与食管癌的关系。采用I2检验判断各研究之间是否存在异质性，当I2<50%且P>0.1时，采用固定效应模型合并效应量；当I2≥50%或P≤0.1时，采用随机效应模型合并效应量。采用 Egger线性回归检验及漏斗图进行发表偏倚检验的验证。随后逐个剔除单项研究，观察剩余研究的合并效量与所有硏究总效量的差异，以此方法进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索及纳入结果

所有关键词进行联合检索后，共得到2 709篇文章，文献检索流程图见图1。根据纳入和排除标准筛选后，纳入Meta分析进行合并效应值的研究文献[10-26](见表1)共17篇，其中15篇为中文文献，2篇为英文文献，囊括我国14个省份，累计病例4 170例，对照5 302例。

图1 食管鳞癌病例对照文献筛选流程图

表1 纳入的食管鳞癌病例对照研究文献情况

2.2 文献质量评价结果

NOS质量评估显示17篇纳入文献平均得分7.6分，最高分9分，最低分6分,原始研究质量较高(见表2)。

表2 食管鳞癌病例-对照纳入文献NOS质量评价表

2.3 中国人群食管鳞癌饮食相关危险因素Meta分析

结果显示，饮食相关危险因素：进食快、喜烫食、喜硬食、饮食不规律以及喜腌制食品的异质性不大，可以进行效应值合并。食管鳞癌主要饮食危险因素从高到低依次为进食快、喜烫食、喜硬食、饮食不规律以及喜腌制食品。见表3、图2。

表3 食管鳞癌饮食危险因素病例对照Meta分析结果

A.喜硬食；B.喜烫食；C.喜腌制食品；D.进食快；E.饮食不规律图2 食管鳞癌饮食危险因素病例对照研究Meta分析森林图

2.4 发表偏倚检验和敏感性分析

通过 Egger检验以及漏斗图进行分析显示，喜烫食、进食快、饮食不规律的 Egger检验P>0.05，漏斗图基本对称；喜硬食、喜腌制食品的 Egger检验P<0.05，漏斗图存在一定发表偏倚。见图3。

A.喜硬食B.喜烫食C.喜腌制食品D.进食快E.饮食不规律图3 食管鳞癌饮食危险因素病例对照研究Meta分析漏斗图

通过敏感性分析发现，各危险因素中，当剔除每个研究所得到的OR值都在总体合并OR值的95%CI之内，说明本研究所纳入的文献合并的结果稳定。

3 讨论

本研究运用Meta分析方法，系统评价了食管鳞癌发生的相关危险饮食因素。结果显示，进食快、喜烫食、喜硬食、饮食不规律、喜腌制食品是中国人群食管鳞癌发生的主要饮食相关危险因素。

热烫饮食是世界范围内公认的食管癌危险因素。本研究结果表明，热烫饮食是食管鳞癌较为重要的危险因素之一，其关联强度OR值为2.35。有研究发现，70 ℃以上的热烫食物对食管黏膜上皮细胞的增殖周期有很大影响，可降低食管对致癌物的防御能力，增加细胞在有害物质作用下产生癌变的几率。同时有研究表明，茶叶可增强机体清除活性氧自由基的能力[27]，饮茶可降低食管癌变的风险[28]，但饮烫茶反而能增加人群患食管癌的风险。

食管鳞癌另一重要危险因素为腌制饮食。喜腌制食品与食管鳞癌的OR合并值为2.06，腌制食品中亚硝胺盐类及多环芳烃化合物可能是其致癌原因。有实验发现，胃液中亚硝胺盐类的含量与食管癌患者的死亡率呈正相关[29]。同时霉变食物中的许多真菌：镰刀菌、白地霉等具有还原硝酸盐为亚硝酸盐，增加二级胺含量，促进亚硝胺合成的作用。然而许多腌制食品同时也是霉变食物。研究发现，酸菜含有许多真菌、亚硝胺以及Roussin红甲酯(一种很强的亚硝化试剂)等。

此外，进食过快、喜硬质食物及饮食不规律等与食管鳞癌发病均有较明显的关联。进食快或者喜质硬食物的人，因食物咀嚼不充分，导致食管受磨损，引发慢性炎症，造成黏膜上皮细胞的不典型增生，进而发展至癌变。长期饮食不规律将导致食管运动和协调障碍，并引起食管的损伤。同时，危险饮食习惯的改善只能降低癌变的风险，并不能使危险完全消失，这也预示着食管鳞癌的一级预防不是一个短期的过程。

本篇Meta分析的局限性:本研究合并的效应值均为多因素分析后得出的OR值，以降低不同生活环境及饮食偏好的影响，但每篇文章综合的因素仍有不同，因此还存在有其他相关因素影响的可能，这也会影响到综合分析的结果。此外，本研究中喜硬食和喜腌制食品漏斗图存在不对称的现象，可能存在发表偏倚，这可能与有些阴性结果的研究没有被发表有关，所以本研究中喜硬食和喜腌制食品这2个危险因素的合并OR值可能存在被高估现象。

综上所述，中国人群食管鳞癌发病的饮食危险因素主要有喜硬食、喜烫食、喜腌制食品、进食快和饮食不规律等，建议对以上饮食相关的危险因素进行针对性的重点干预，同时加强宣教，鼓励人们养成良好的饮食习惯，并且加强高危人群的定期防癌检查，做到早预防早发现早治疗。