燮理糖肾颗粒治疗早期糖尿病肾病临床疗效及对肾纤维化的影响

苏文弟 梁汝圣 秦 莉 张柏林

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常见、最严重的微血管并发症之一[1-2]。DN起病隐匿，一旦出现显性蛋白尿，病情进展将不可逆转，且进展至终末期肾病的速度大约是其他肾脏疾病的14倍[3]。DN是引起慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease，CKD)最主要的原因，也是促使肾脏纤维化及导致终末期肾病发生的重要因素。因此，及时诊断和防治是DN治疗的关键。一旦患者在临床中进入蛋白尿期，则会发生难以逆转的肾损害[4-5]。糖尿病肾病发病机制复杂，至今尚未完全阐明[6]。

根据DN临床表现，可将其归属于中医学“尿浊”“消渴”“消瘅”“虚劳”“水肿”“腰痛”“关格”等范畴。先天禀赋不足，饮食不节，情志不遂，房劳过度，感受外邪，失治误治等均会导致本病的发生[7]。燮理糖肾颗粒是源于全国名老中医张柏林教授多年来治疗糖尿病肾病的经验方，其可有效改善患者的临床症状，提高生活质量。前期基础实验证实，夑理糖肾颗粒对胰岛素抵抗糖尿病肾病大鼠有降糖、提高胰岛素敏感指数和保护肾的作用，同时可降黏、降脂和延长颈动脉血栓形成时间[8-9]。本研究观察燮理糖肾颗粒对早期糖尿病肾病患者的影响，旨在为中医药治疗糖尿病肾病提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年10月至2018年9月间我院收治的DN患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组。纳入标准：(1)符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[3]拟定早期糖尿病肾病的诊断标准。(2)符合《消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准》[10]消渴病的诊断标准。符合中医辨证论治诊断标准中的糖尿病肾病标准：属中医肝肾亏虚、浊毒内蕴型，症见神疲乏力，面色萎黄或苍白，腰膝酸软，下肢浮肿，尿少，夜尿频多，纳差，脘腹胀满，舌淡或有瘀斑，苔白腻，脉沉细滑。(3)年龄18～65岁。排除标准：(1)非糖尿病引起的肾病患者；(2)血肌酐>265 μmol·L-1者；(3)有精神疾病者；(4)有严重的心、脑血管疾病或肝功能损害等疾病者；(5)排除近半年内发生酮症酸中毒、感染性疾病如泌尿系、阴道炎症等影响尿检验结果的患者；(6)排除免疫系统疾病、凝血功能障碍患者；(7)排除近3个月服用影响胰岛素增强剂、他汀类等影响本研究结果药物者；(8)排除妊娠及哺乳期女性；(9)明确诊断对多种药物食物过敏者、或者正处于过敏期患者；(10)不配合治疗或不按时用药，不能完成本次研究者；(11)有顽固性高血压并且药物治疗无效，或者血压波动较大的患者。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法

在开展研究前，所有患者均选用降糖药物或胰岛素控制血糖，使空腹血糖(PBG)≤7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(2 hBG)≤10 mmol·L-1。对照组给予口服降糖药或注射胰岛素控制血糖，保证血糖达标，避免低血糖发生；高血脂者，适当给予降脂药物; 高血压者，采用ARB类或钙离子拮抗剂控制血压。

观察组在西医常规治疗基础上使用补肾泄浊法方药—燮理糖肾颗粒(组方为仙灵脾20 g，生地10 g，黄柏10 g，知母10 g，泽泻10 g，黄连10 g，丹参20 g)治疗，分早晚服用。3个月为1个疗程，治疗2个疗程后判定疗效。

1.3 观测指标

(1)肾功能相关指标：24 h尿微量白蛋白排泄率(UAE)(透射免疫比浊法)、尿蛋白肌酐比(UP/CR)、转化生长因子β1(TGF-β1)(酶联免疫吸附法)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)(ELISA法)、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)(免疫比浊法)治疗前后各检测1次、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)治疗前后各检测1次；(2)炎症指标：白介素6(IL-6)(夹心酶联免疫吸附法)、肿瘤坏死因子α(TGF-α)(夹心酶联免疫吸附法)、超敏C反应蛋白(Hs-CRF)治疗前后各检测1次。(3)纤维化指标：血清前胶原肽Ⅲ(PCⅢ)、四型胶原(IV-C)、透明质酸(HA)、层粘联蛋白(LN)(均为酶联免疫吸附法)治疗前后各检测1次。(4)血糖相关指标：FBG、2 hBG每周检查1次；空腹胰岛素水平(FINS)、糖化血红蛋白HbA1c(液体层析法)治疗前后各检测1次。

1.4 疗效判定

按照《中药新药临床研究指导原则》[11]中糖尿病肾病的症状分级量化标准，分别于治疗前后对2组患者的中医临床症状进行评分并进行疗效判定。痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少>90%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～90%。有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～70%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

观察组71例，最终纳入67例，剔除4例(入选后无任何治疗后访视记录)，其中男44例，女23例，平均年龄(53.54±2.05)岁，糖尿病史平均(10.47±6.06)年。对照组49例，最终纳入46例，剔除3例(入选后无任何治疗后访视记录)，其中男29例，女17例，平均年龄(54.15±2.43)岁，糖尿病史平均(9.38±5.97)年。2组患者性别、年龄、糖尿病病程等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.995,P=0.014)，见表1。

表1 2组患者临床疗效总有效率比较 例(%)

2.3 2组患者治疗前后血糖及胰岛素抵抗相关指标变化

2组患者经治疗后，空腹血糖、空腹胰岛素、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均有显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组患者空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指标明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血糖、胰岛素抵抗相关指标比较 mmol·L-1

2.4 2组患者治疗前后肾功能相关指标变化

2组患者治疗后UAE、UP/CR、TGFβ1、β2-MG、NAG均较治疗前改善，治疗后观察组在降低尿蛋白肌酐比、TGF-β1、尿β2-微球蛋白方面优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后肾功能相关指标比较

2.5 2组患者治疗前后炎症指标及肾小球滤过率变化

2组患者治疗后IL-6、TNF-α、Hs-CRF均较治疗前改善，且观察组改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后炎症指标及肾小球滤过率比较

2.6 2组患者治疗前后纤维化指标的变化

2组患者治疗后PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均较治疗前降低，且观察组各项指标低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者治疗前后纤维化指标的变化

3 讨论

慢性肾脏病已经成为心血管疾病重要的危险因素之一，当合并糖尿病时心血管疾病的病死率明显增加。因此，慢性肾脏病尤其是引起慢性肾脏疾病最主要的原因DN，已经成为国际性健康问题。目前西医治疗DN主要是改善生活方式，降低血糖、应用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂及SGLT2抑制剂等，虽然有一定的临床疗效，但仍有一定的用药限制和副作用[12]。

糖尿病属于祖国医学“消渴”范畴，我院张柏林主任在多年的临床和科研过程中认识到早期糖尿病由于气虚血运无力和阴虚脉道不充，血行涩滞会导致肾络瘀阻；随着病情进展至临床糖尿病肾病阶段，阴阳俱虚、血脉瘀阻，此时，阴阳日虚，肾体受损日深，肾用失司日重，肾功能衰败，浊毒内蕴。张主任治疗糖尿病肾病以补肾泄浊化瘀为治疗法则，研制燮理糖肾颗粒，取得很好的临床疗效。

燮理糖肾颗粒由仙灵脾，生地，黄柏，知母，泽泻，黄连，丹参组成，方中仙灵脾、生地燮理阴、补益肝肾；知母、黄柏、黄连、泽泻清热祛湿，泄除浊邪；丹参活血化瘀，维护循环无滞，全方共奏补肾泄浊之功。现代药理研究表明，淫羊藿提取物淫羊藿总黄酮能够降低糖尿病小鼠血糖，增加肝糖原和肌糖原含量[13]；生地黄具有改善胰岛β细胞功能，降低胰岛素抵抗水平，调节细胞葡萄糖自身平衡，降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性，改善脂代谢紊乱[14]；生地黄提取物能减轻大鼠的蛋白尿、提高大鼠血清白蛋白水平、改善肾功能、减轻病变大鼠肾脏的组织病理变化[15]；黄柏皮中含小檗碱，有明显的降血糖作用[16]。侯红瑞等[17]研究发现知母多糖对糖尿病SD大鼠的有明显的降血糖、降血脂效果。泽泻水提醇沉物具有明显的降血糖和降血脂作用，并能保护胰岛组织免受损伤[18]。黄连可以改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，增强胰岛β细胞功能，调节胰岛素的分泌，降低血糖[19]；黄连可以作用于肾素-血管紧张素‐醛固酮系统，起到类似ACEI/ARB药物的作用，有效改善肾小球血流动力学、降低血压并控制蛋白尿[20]；卢伟波等[21]研究发现，丹参多酚酸盐能有效的降低早期DNN患者外周血清 IL-6，TNF-α，sICAM-1及ET-1水平，同时改善血管内皮功能。本研究结果表明观察组肾功能相关指标均优于对照组，说明燮理糖肾颗粒可以改善肾功能。

炎症因子与糖尿病肾病的发病机制密切相关[22-23]。炎症因子的合成和释放影响早期糖尿病肾病的病理发展。TGF-β1被认为是糖尿病肾病的主要致病因素，影响肾纤维化的进程[24-25]。越来越多的证据表明炎症与纤维化之间存在一定的关系，纤维化可能是持续炎症的最终结果。此外，肾组织中促炎症因子的侵袭与细胞外基质的积累有关，并最终影响肾纤维化的进程[26]。炎性反应激活是糖尿病肾病发生及进展的重要机制，CRP、TNF-α、IL-6水平与肾脏损害程度相关，与糖尿病肾病严重程度呈正相关[27]。本研究结果显示，燮理糖肾颗粒能够降低DN患者的IL-6、TNF-α、Hs-CRP、TGF-β1水平，提高eGFR，降低PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平，提示燮理糖肾颗粒通过抗炎减轻DN患者的肾损伤，改善肾小球系膜外基质增生、肾小球纤维化、硬化，从而发挥保护肾脏的作用。

β2-MG是由体内淋巴细胞、血小板等有核细胞恒定产生，在正常情况下能自由通过肾小球，几乎全部被近曲小管重吸收，是反映肾小管功能的敏感指标[28]，NAG也是目前临床应用较广的评价早期肾损伤的因子[29]。若肾小管损伤，将导致酶活性升高，升高幅度与肾小管受损伤程度呈正相关。尿中NAG的活性对肾小管活动性损伤有灵敏反应，是对肾小管早期损伤进行反应的一种具有较强特异性的诊断标准。本研究证实，燮理糖肾颗粒能够降低DN患者的UAE、UCr、β2-MG、NAG、UP水平，提示燮理糖肾颗粒能有效改善糖尿病肾病患者肾功能，控制疾病进展。

综上所述，在常规西医治疗的基础上联合运用燮理糖肾颗粒能够有效改善早期DN患者的临床症状，降低尿蛋白，保护肾功能、改善肾纤维化，其机制可能与降低机体的血糖及TGF-β水平，抑制炎症反应有关。但燮理糖肾颗粒抑制炎症反应的机制尚不明确，需要我们进一步深入探究。