农药悬乳剂专利技术进展

2022-08-03曹猛猛江笑丹

世界农药 2022年7期

曹猛猛，江笑丹

(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，苏州 215000)

悬乳剂(suspo-emulsion，SE)为固态原药和液态原药的复配制剂提供新的途径。悬乳剂是指不溶于水的固体原药和油状液体原药在助剂的作用下，分别以固体颗粒及油珠液滴均匀稳定悬浮于水中形成的高悬浮分散体系[1]。该剂型具有以下优点：⑴ 一剂多效，能够同时把多种农药活性成分分散在体系中的不同相中，可以起到一剂多效功能。例如水包油型悬乳剂，乳液可包载一种或多种活性物质，这些活性成分可以是水溶性的，也可以是油溶性的，在连续相中可以是水溶性活性物质，也可以是固体颗粒形式的活性物质。⑵ 较高生物活性，由于悬乳剂可同时含有多种农药活性成分，可以加入具有协同增强作用的活性成分，从而能够增强农药的防效，扩大防治谱。⑶ 减少桶混麻烦，降低环境污染和对操作者的毒害，并且贮运安全，减少喷雾次数，节省时间和费用等[2]。

本文从专利申请角度出发，对农药悬乳剂相关专利的申请量、制备方法、稳定性提高和重点申请人的重要研发技术等方面进行分析和梳理，旨在为农药悬乳剂的开发和应用提供思路。本文中对专利分析的基础为CNABS 数据库、DWPI 数据库中1986年至2022 年1 月1 日公开的农药悬乳剂专利。

1 农药悬乳剂专利申请概况

农药悬乳剂这一技术领域的全球专利申请量趋势和主要申请人的申请量变化分别如图1 和图2 所示。1986 年出现了农药悬乳剂的相关专利申请，此后该技术领域的专利申请量逐年增加，到2012 年出现较大增幅且达到历史最大值，2013 年至2017 年有所下降，近几年的申请量保持在一定水平。可见，该技术领域是国内和国际近20 年农药研究的技术焦点和热点之一，专利申请量下降的原因之一在于农药悬乳剂的技术发展从快速成长期达到成熟期。

图1 有关农药悬乳剂专利的全球申请量趋势

图2 有关农药悬乳剂专利的主要申请人申请量排名

农药悬乳剂的重点专利集中于几个国际农化公司，包括先正达(Syngenta)、拜耳(Bayer)、龙灯(Rotam)、陶氏(Dow)、赫彻斯特(Hoechst)、住友化学(Sumitomo Chemical)、阿温提斯(Aventis Cropscience)、罗纳-普朗克农业化学公司(Rhone Poulenc Agrochimie)等，其中，先正达公司的专利申请量最多。

2 农药悬乳剂制备方法

制备稳定的悬乳剂，并非简单的将乳状液和悬浮液混合在一起就可以得到。悬浮剂的制备方法主要有3 种：

⑴ 按照悬浮剂的制备方式制备悬乳剂

将各种成分混合在一起，经过砂磨机研磨和调制，最终制备得到悬乳剂。由于表面活性剂可以从一相迁移到另一相，导致其中不是乳液相就是固体相的分散剂或乳化剂的不足，从而无法保证剂型的长期稳定，产品易分层和凝聚。

⑵ 混合法

分别加工得到稳定的SC 和EW(或EC)，然后按比例混合调制得到悬乳剂。具体方法为：先利用研磨工艺制备粒径＜5 μm (优选平均粒径1 μm 左右)的农药固体活性成分悬浮液，再采用高速剪切混合制备＜5 μm 液滴的稳定O/W 乳液。将该浓悬浮液和O/W 乳液低剪切下混合。加入增稠剂和其他添加剂，经调制混合最终制备得到悬乳剂。该方法只要制得稳定的悬浮液和O/W 乳液，就比较容易制备得到稳定的悬乳剂。

⑶ 直接乳化法

首先制备稳定的悬浮液，利用高速剪切混合器，将农药液体活性成分的乳液相加入到悬浮液中，制得悬乳液。再加入增稠剂和/或其他的添加剂，制备得到悬乳剂。在该法中，悬乳剂的固体粒子和油滴之间更大可能发生絮凝[3]。

如图3 所示，2000 年前以悬浮剂方式进行制备占了很大比重，2000 年后直接乳化剂法和分别加工稳定的悬浮剂和水乳剂(或乳油)法占比提高并超过悬浮剂方法。另外，国内专利通常采用悬浮剂法，图4 为国内外以悬浮剂方式制备悬乳剂的申请量。从图4 可知悬乳剂方法主要被国内采用，国外主要采用直接乳化剂法和分别加工稳定的悬浮剂和水乳剂(或乳油)法。

图3 2000年前后以悬乳剂方法制备的专利申请量

图4 国内外以悬乳剂方法制备的专利申请量

3 农药悬乳剂的主要研究方向及进展状况

为了保证悬乳剂的产品质量和较长的货架期，首先要解决的是悬乳剂贮存期间的物理稳定性问题，同时该技术问题也是制约开发和生产该剂型的主要难题。悬乳剂在储存期间，尤其在较高温度条件下存在油滴聚结、分层和沉降，固体粒子和油滴分离、絮凝和结晶长大(即奥氏熟化)；不同相间转移等不稳定现象。图5 梳理了已有的专利中提高悬乳剂稳定性的技术进展路线。

图5 提高悬乳剂稳定性的技术进展路线

日本住友公司于1979年申请的专利US4283415A，提出用聚乙烯醇作为胶体稳定剂以克服乳状液相的聚并和/或乳状液相在固体分散相上的油化现象。在很多情况下，低熔点固体因冷却所出现的固化现象会促使它们聚集并继而造成高熔点固体分散体系的不稳定。由于悬乳剂是复杂的分散体系，制备悬乳剂所用溶剂为非溶性，且使用的溶剂需要高的闪点，以保证产品在加工和储存期间的安全性。溶剂也是影响悬乳剂稳定性的一个重要因素。专利EP0117999B1采用邻苯二甲酸(C1-C12)烷基酯优选邻苯二甲酸二(C4-C8)烷基酯作为溶剂。进一步，由于乳状液相的加入致使分散于水中的固体缺失表面活性剂，会引起固体分散系的不稳定和絮凝，为了解决该问题，专利EP0289356A2 提出由无规共聚物提供的聚合物骨架的两亲性聚合物分散剂对固体分散物特别牢固的吸力，建立了一种稳定的分散液体系以避免絮凝产生。专利CN1061132A 和CN1061132A，则采用二氧化钛分散剂法稳定悬乳剂。上述的这几个最早的专利，给出了稳定悬乳剂的多种研发方向，包括表面活性剂法、溶剂法、无机分散剂法以及其他助剂稳定法。

具体而言，表面活性剂法包括多种表面活性剂的使用，如1991 年的专利US5518991A 开发出平均链长13 碳链的乙氧基化三苯乙烯基酚和乙氧基化合成醇的表面活性剂组合，1994 年专利CN1120887A、AU2331295A 开发出聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；还包括聚氧乙烯基三芳基苯基酯(JP4291453B2，1999 年)、活性聚合物表面活性剂(CN1541136A，2001年)、烷基酚聚乙氧基化物(EP1642498 A2，2004 年)、高纯度高分子量的木质素磺酸盐(WO2010127142A3，2009 年)、Atlox (CN102711453，2009 年)、辛基苯酚和聚芳基苯酚的乙氧基化物(CN104798797A，2014年)、特定醇烷氧基化物(WO2018108835A1，2017年)等。在制备悬乳剂中采用这些新型的表面活性剂来提高悬乳剂的稳定性。为了进一步消除烷基酚聚乙氧基化物的不利影响，专利US2007207928 A1 和AU2012211399B进一步选用其他合适的助剂进行配合使用来提高其稳定性。另一个稳定制剂的方向是将现有的表面活性剂进行复配，如采用至少2 种选自HLB 为5~13 的非离子表面活性剂如聚氧乙烯牛脂胺，HLB 为5~13 的阴离子表面活性剂如聚氧乙烷和聚氧丙烷嵌段共聚物等(CN1300184A，1998 年)组成复合表面活性剂(CN104135857A，2012 年)。溶剂法以添加溶剂来提高其稳定性，如油作为乳液稳定剂(CN101282648A，2005 年)，乳酸酯溶剂法(CN102480937A，2010 年)，C9-C10芳香烃溶剂(CN105188365A，2014 年)。还可以同时采用表面活性剂和溶剂的配合使用来提高其稳定性，如2002 年的专利RU2217913C1，乙氧基化烷基酚或乙氧基化合成脂肪酸和烃溶剂。无机分散剂法则包括气相氧化铝(CN103957718A，2011 年)，相对分子量在100~2 000万的超高分子量共聚物乳化稳定剂(CN107372578A，2017 年)等。

4 重点申请人重要研发技术分析

先正达公司关于悬乳剂的重点和关键专利申请最多，可以作为重点研究对象对其技术发展路线进行梳理(图6)。在申请日为2002 年6 月10 日的专利申请CN1541136A 中，先正达公司采用含有疏水性和亲水性单元的无规接枝聚合物或嵌段共聚物，而且其中疏水性单元包括亲水性交联单元，它可与乳液分散相中的成分发生反应，固定在乳液界面上，改善乳液的稳定性。 2004 年的专利申请WO2004080178A1 中也采用了新型聚合稳定剂来提高制剂的稳定性。进一步，在 2005 年专利WO2005089548A1 中使用芳族乙氧基化物或其衍生物作为稳定剂替代聚合物稳定剂，解决絮凝问题，开发出不同类型的非聚合物稳定剂成为先正达公司的发展方向，如新型表面活性剂或现有表面活性剂的配合使用。先正达公司从2006 年至2017 年均致力于该技术方向的研发。如2006 年，CN101282648A公开了采用油作为乳液稳定剂与POE-POP 配合使用，保持液态活性成分和固态活性成分的分散性和悬浮性，并抑制固态活性成分被液态活性成分分解，如矿物油和植物油。2009 年，CN101282648A 公开了采用芳基酚烷氧基化物磷酸酯和烷基胺烷氧基化物表面活性剂配合使用。2012 和2013 年，该公司又申请了特定链长芳香酯芳香族磷酸酯使用和碳酸酯化合物在农药悬乳剂中的应用。2017 和2019 年则申请了特定结构醇烷氧基化物在农药悬乳剂中的应用。综上，针对悬乳剂的稳定性，先正达公司从多个技术方向进行了研发，包括采用新型表面活性剂、选择表面活性剂的配合使用和新型溶剂方式来改善制剂的稳定性。其中，采用表面活性剂的方式是其主要的研发方向。