不同抗生素组合的含铋剂四联方案根除幽门 螺杆菌的疗效分析

齐 涛 钱丹烨 朱黎明

幽门螺杆菌（Hp）是一种呈螺旋形或弧形弯曲状的微需氧格兰氏阴性杆菌，可引起多种消化道疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT 淋巴瘤，甚至胃癌[1-2]。研究表明，约90%的非贲门胃癌与Hp 感染有关[3-4]。因此，根除Hp 应作为胃癌的一级预防措施之一[5-7]。

目前推荐含铋四联疗法作为根除Hp 的首选经验性治疗方案，该方案包括质子泵抑制剂（PPI）＋ 2 种抗生素＋铋剂[8]。本研究选取了4 种本院临床常用的含铋剂四联方案，通过比较并分析各组Hp根除率，以期为优化上海宝山地区的根除Hp 治疗方案的选择提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 基本资料

本研究采用回顾性分析的方法，以2015 年1月至2020 年12 月于上海交通大学医学院附属第九人民医院（北部）门诊就诊的、13C 尿素呼气试验结果呈阳性的患者为研究对象，根据《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[8]中Hp 感染的根除指征，共有962 例患者符合纳入条件，研究期间有48 例患者失访，有16 例患者因依从性差而未能接受全程治疗，最终纳入898 例患者，并按照患者的治疗方案进行分组。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号SH9H-2021-T273-1）。

纳入标准：（1）年龄＞18 岁，上海市常住人口；（2）13C 尿素呼气试验结果呈阳性或经胃镜活体组织检查示Hp 阳性并接受抗Hp 治疗。

排除标准：（1）病历资料缺失；（2）有严重的肝病、心脏病、肾脏病及合并精神疾病；（3）处于妊娠期、哺乳期或准备妊娠的患者；（4）治疗结束后未满4 周即返院复查；（5）在复查前28 d 内有PPI、抗生素或铋剂使用史。

1.2 根除Hp 治疗方案

各治疗组在使用雷贝拉唑（购自济川药业集团有限公司，国药准字 H20061220）和胶体果胶铋（购自山西振东安特生物制药有限公司，国药准字 H20058476）的基础上，根据抗生素选用的不同分为4 组：A 组 阿莫西林（购自浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H33021381）1 000 mg/次，每日2 次，联合克拉霉素（购自上海现代制药股份有限公司，国药准字H20073784）500 mg/次，每日2 次；B 组 阿莫西林联合左氧氟沙星[购自第一三共制药（北京）有限公司，国药准字H20040091] 500 mg/次，每日1 次；C 组 克拉霉素联合甲硝唑（购自上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020379）400 mg/次，每日2 次。D 组 克拉霉素联合左氧氟沙星。

所有治疗方案的疗程均为14 d，雷贝拉唑和胶体果胶铋均为餐前30 min 服用，2 种抗生素均为餐后口服。其中B 组仅用于初次治疗方案未包含左氧氟沙星的补救治疗患者，D 组仅用于青霉素过敏患者。所有患者停药后1 个月复查13C 尿素呼气试验以检测Hp 根除效果。

1.3 13C 尿素呼气试验检测方法

行13C 尿素呼气试验前，嘱患者空腹（禁食、水）至少2 h，通过13C尿素呼气试验检测仪计算DOB值。DOB 值≥4.0‰为阳性（即存在Hp 感染），＜4.0‰为阴性（即无Hp 感染）。

1.4 观察指标

主要观察指标为各组治疗方案的Hp 总体根除率，13C 尿素呼气试验复查阴性视为根除成功。本研究综合采用意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP）统计各组治疗方案的Hp 根除率，所有符合条件并接受治疗的患者均被纳入ITT 分析，各组依从性差及失访患者均被PP 分析排除在外。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析。分类变量以例（%）表示，采用卡方检验或Fisher 精确检验比较组间差异。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

入组患者的年龄为18～82 岁，平均年龄为47.2±12.9 岁，年龄构成以中青年为主，男女性别比为1 ∶1.14。共有343 例患者完成胃镜检查，诊断结果显示以慢性胃炎和胃十二指肠溃疡为主，各组分布均匀。各组患者的年龄、性别及胃镜诊断结果等基本信息相比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

2.2 各组患者Hp 根除率比较

ITT 分析结果显示，A 组、B 组、C 组和D 组的Hp 根 除 率 分 别 为79.37%（200/252）、77.05%（141/183）、59.65%（170/285）和62.81%（152/242）；排除失访及因依从性差而未完成治疗的患者，PP分析结果显示，A 组、B 组、C 组和D 组的Hp根除率分别为84.75%（200/236）、80.57%（141/175）、63.91%（170/266）和68.78%（152/221）。ITT 分 析及PP 分析均显示，A 组和B 组的Hp根除率均显著高于C 组和D 组，差异均具有统计学意义（P均＜ 0.01）；A 组的Hp根除率略高于B 组，但差异无统计学意义（P＝0.266）；C 组与D 组的Hp根除率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 各组患者的基本资料比较

3 讨论

在中国Hp平均感染率为55.62%[9-10]，高于全球Hp感染率（44.3%）[11]。Hp感染可在家庭成员之间通过口—口途径传播[12]。考虑到当前全球的抗生素耐药形势严峻[13]，《马斯特里赫特V/佛罗伦萨共识报告》[9]和《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[8]均推荐含铋剂四联方案作为一线疗法。

多项研究表明，抗生素耐药是根除Hp治疗失败的主要原因，Hp可通过自身靶基因突变、改变外排系统等方式对多种抗生素产生耐药[14-15]。本研究结果显示，A 组的Hp根除率为84.75%（PP 分析），明显高于 C 组和D 组。虽然A 组的Hp根除率未达到较理想的根治目标（90%），但基本达到了一线经验性治疗的可接受水平。由于阿莫西林耐药率极低，阿莫西林联合克拉霉素的铋剂四联方案根治失败的主要原因是Hp对克拉霉素耐药[8,16]。Sun等[17]的研究结果表明，上海地区Hp感染人群对克拉霉素的耐药率从2000 年的8.6%上升至2005年的9.0%，在2009 年达到20.7%。本研究结果提示，将高耐药率与低耐药率的抗生素联合应用（A 组）可明显提高根治率，有效减少不必要的抗生素使用，从而避免继发性耐药的产生。因此，宝山地区应首选阿莫西林联合克拉霉素的铋剂四联方案作为根除Hp经验性治疗方案。

对于补救治疗患者，本研究中B 组（阿莫西林联合左氧氟沙星的铋剂四联方案）的Hp根除率为80.57%（PP 分析），与A 组的Hp根除率相比较差异无统计学意义（P＝0.266），但显著高于C 组和D 组（P均＜0.05）。左氧氟沙星属于广谱喹诺酮类药物，在临床上被广泛应用于泌尿系统、呼吸系统及胃肠道的急性感染，且存在交叉耐药，这些因素共同导致左氧氟沙星的耐药率较高[18]。Sun 等[17]的研究表明，上海地区2000 年至2009 年左氧氟沙星的耐药率由10.3%升至32.5%。因此，在目前左氧氟沙星耐药率呈上升趋势的背景下，为了尽可能提高初次治疗成功率，宝山地区应继续根据指南推荐[5,8]，仅将其作为补救治疗的备选方案之一。

本研究结果显示，C 组（克拉霉素联合甲硝唑的铋剂四联方案）的Hp根除率为63.91%（PP 分析）和59.65%（ITT 分析），显著低于A 组和B 组，间接证实了上海宝山地区克拉霉素及甲硝唑的双重耐药率较高，该治疗方案的Hp根除率低于可接受水平。因此，在上海宝山地区不宜采用克拉霉素联合甲硝唑的铋剂四联方案行根除Hp治疗。对于青霉素过敏患者，最新指南共推荐了包括四环素+呋喃唑酮、四环素+甲硝唑等在内的6 种方案[8]，四环素和呋喃唑酮虽具有经济、有效的优势，但其安全性和不易获得性严重限制了临床应用，故本研究仅选用克拉霉素联合左氧氟沙星方案作为青霉素过敏患者初次治疗的一线方案，拟以此探究该组合作为青霉素过敏患者根除Hp治疗方案的可行性。结果表明，克拉霉素联合左氧氟沙星的铋剂四联方案（D 组）的Hp根除率仅高于C 组，且差异无统计学意义，考虑到青霉素过敏患者用药选择受限，该方案虽根除率不高，但仍可作为青霉素过敏患者的备选方案之一，同时可在14 d 疗程的基础上探索选用高效PPI 提高疗效的可能。

本研究亦有一定局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，在患者选择上可能存在人群偏倚，难以全面准确地反映出宝山地区人群对抗生素的耐药情况；其次，本研究未能监测患者的不良反应发生情况，不良反应的发生率作为评估根除Hp治疗方案疗效的重要指标，可能影响患者的服药依从性，从而影响Hp根除率。

综上所述，在上海宝山地区行根除Hp治疗应首选阿莫西林联合克拉霉素的铋剂四联方案。阿莫西林联合左氧氟沙星的铋剂四联方案的根除率较高，可用于初治方案未包含左氧氟沙星的Hp患者的补救治疗。克拉霉素联合左氧氟沙星的铋剂四联方案可作为青霉素过敏患者根除Hp治疗的备选方案之一。克拉霉素联合甲硝唑的铋剂四联方案的Hp根除率低于可接受水平，不宜作为根除Hp的治疗方案。