新型冠状病毒肺炎疫苗接种与自身免疫性肝炎 相关性的研究进展

李 瑶 阎 俪 盛 黎 马 雄 项文彦 王绮夏

目前，缓解新型冠状病毒肺炎大流行的有效策略之一是在全球范围内推广接种新型冠状病毒肺炎疫苗（简称新冠疫苗），以期在人群中建立免疫屏障，从而降低病毒的传播速度并缩小传播范围。在大规模的接种疫苗过程中需要及时发现并妥善处理疫苗相关不良反应或不良事件，例如较为常见的局部症状（注射部位的疼痛）和全身症状（发烧、头痛）等。研究表明，人乳头瘤病毒疫苗、乙型肝炎疫苗和流感疫苗可通过分子模拟诱发自身免疫性疾病或加重病情[1-3]。接种信使RNA（mRNA）疫苗或腺病毒载体疫苗后可出现心肌炎、心包炎、格林巴利综合征、全身过敏反应及免疫性血小板减少症等[4-7]。本文基于近期新冠疫苗的相关文献，以及接种后发生自身免疫性肝炎（AIH）的病例报道作一综述，希望有助于此类AIH 患者的临床评估和精准管理。

1 临床常用新冠疫苗的作用机制

目前全球范围常用的3 类疫苗包括灭活疫苗、mRNA 疫苗和腺病毒载体疫苗。新冠病毒灭活疫苗是以完整的病毒抗原来诱导机体产生免疫应答，生成针对N 蛋白、M 蛋白、S 蛋白或E 蛋白等多种结构蛋白的相关抗体。完成常规接种剂次后可能需要加强剂量或借助佐剂释放激活免疫系统的信号，才能实现和维持保护功能[8]。mRNA 疫苗可借助机体的核糖体进行转录、翻译，产生刺突蛋白。该蛋白通过宿主细胞的病毒受体结合结构域识别并结合至宿主的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体。随后刺突蛋白经MHC Ⅰ类分子递呈，从而激活由CD8＋T 细胞和CD4＋T 细胞介导的强烈免疫反应，最终诱导产生中和抗体，以及记忆性T 细胞和B细胞[9]。腺病毒载体疫苗是将SARS-CoV-2 抗原通过病毒载体递送入细胞。在宿主细胞内，SARSCoV-2 刺突蛋白抗原被表达并激发T 细胞介导的免疫反应[10-11]。

2 新冠疫苗介导免疫损伤的可能机制

2.1 分子模拟

部分微生物与人体细胞或细胞外成分存在相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似抗原表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象称为分子模拟[2]。鉴于SARS-CoV-2 刺突蛋白与肺表面活性蛋白共享24 种五肽中的13 种[12]，呼吸系统与免疫系统之间具有发生交叉反应的可能。Vojdani 等[13]发现新冠病毒蛋白与各种组织抗原间的交叉反应不局限于肺组织，还可导致结缔组织、心血管、胃肠道和神经系统中出现自身免疫相关的病理组织学改变。此外，目前尚无法完全排除以下两种可能：一是接种疫苗后宿主表达的蛋白质与可溶性肝抗原之间具有相似的天然表位或糖基化的氨基酸表位；二是蛋白质之间具有相似的结构。分子模拟机制的实现，也可能是肝脏其他自身抗原与接种疫苗后表达的蛋白质具有序列同源性的结果[14]。

2.2 特定抗体作用

接种疫苗后，机体内通过模拟自然界病毒感染，诱导机体产生适应性免疫以获得保护作用，但也可能由此引发高炎性反应状态。现有的疫苗相关免疫性血栓性血小板减少症和血栓形成的报道指出，抗血小板Ⅳ因子抗体与免疫球蛋白G（IgG）-FcγR 结合后促使血小板活化，并且该抗体也可能激活补体，从而加重组织损伤[15-16]。Kowarz 等[17]观察到接种疫苗后可产生膜锚定蛋白和分泌蛋白，这些可溶性刺突蛋白变体可能集中在表达ACE2的血管内皮细胞表面。可溶性刺突蛋白与ACE2 结合后将成为抗刺突蛋白抗体的目标，进而可能引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用或补体依赖的细胞毒性作用，造成免疫损伤。接种疫苗后还可发生门静脉血栓，原因可能为抗体攻击表达ACE2 的肝内细胞。根据健康肝脏组织单细胞 RNA 测序分析，ACE2 基因在胆管细胞中的表达水平较高（与2 型肺泡细胞相当），其次是肝窦内皮细胞和肝细胞，推测肝脏可能在胆汁淤积过程中分泌大量炎性细胞因子，继而引发高炎性反应状态和血栓形成[18-19]。

2.3 疫苗佐剂引发的过敏反应

佐剂作为非特异性免疫增强剂已被广泛用于疫苗的成分配制。目前，只有铝盐、MF59（含角鲨烯的水包油乳剂）、AS03（含角鲨烯、维生素E和Tween80）、AS01[含单磷酰基脂质 A（MPL）和皂树皂苷QS-21]和胞嘧啶鸟嘌呤寡聚脱氧核苷酸（CpG-ODN）等少数几种佐剂被批准应用于人类疫苗。佐剂虽可以增强并延长疫苗诱导的免疫应答，减少疫苗中抗原用量和接种次数，提高疫苗在新生儿、老年人及其他免疫功能低下人群中的免疫效能，但mRNA 疫苗中的递送材料及人工合成的核酸类似物也一定程度上升高了过敏风险[20]。佐剂激活了NOD 样受体NLR 上的NLRP3 蛋白，经模式识别受体TLR 识别，促使炎性反应发生，从而提高抗原免疫原性[21-22]。研究发现，包裹mRNA的脂质纳米颗粒在小鼠模型中引发了炎性反应，具体表现为大量中性粒细胞浸润，多种炎性反应途径被激活，多种炎性细胞因子和趋化因子产生（包括IL-1β/IL-6、巨噬细胞炎性蛋白-α 和巨噬细胞炎性蛋白-β）[23]。此外，聚乙二醇、聚山梨醇、色氨酸色甘酸和其他疫苗佐剂成分经肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面高亲和力的IgE 受体（Fcε RI）识别后，促使这两类细胞释放组胺、前列腺素、白三烯、胰蛋白酶、5-羟色胺等介质，诱发过敏反应[24]。

3 疫苗相关的AIH

AIH 由机体针对肝细胞产生自身抗体及T 细胞介导为主的自身免疫损伤所致，临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高IgG 血症、血清自身抗体阳性，以及肝组织学上存在中重度界面性肝炎等。病毒、药物等环境诱因可致肝脏对自身抗原丧失免疫耐受，有研究提示流感疫苗和甲型肝炎疫苗可能引发AIH[25-26]。近年来随着大规模接种新冠疫苗，新发AIH 的情况时有报道。

首例接种新冠疫苗后确诊为AIH 的患者是1例产后3 个月的35 岁白人女性，此前无自身免疫性疾病，孕期确诊为妊娠期高血压并每日服用拉贝洛尔，排除病毒性肝炎。在接种辉瑞公司生产的mRNA 疫苗13 d 后出现全身瘙痒、黄疸和胆汁淤积，并且抗核抗体和抗双链DNA 抗体阳性，肝活体组织检查显示门管区炎性反应，淋巴、浆细胞浸润为主，小叶内可见点状坏死及“玫瑰花环”样改变。每日给予20 mg 泼尼松进行治疗，11 d 后ALT、AST 和总胆红素水平从2 001 U/L、754 U/L、 4.8 mg/dL 逐渐下降，治疗47 d 后恢复至正常值[27]。但有学者认为近期怀孕史可能是该例AIH 发病的重要混杂因素，诱因未必是接种疫苗[28]。随后又有2 例男性患者的病例报道，据此可除外怀孕这一混杂因素[29-30]。该2 例男性患者分别在接种阿斯利康公司生产的腺病毒载体疫苗第一针的26 d 后、莫德纳公司生产的mRNA 疫苗第一针的7 d 后出现不适症状，肝功能检查、肝活体组织检查结果均提示为AIH，接受糖皮质激素治疗后血清学指标逐渐回落。Rela 等[31]也报道了2 例接种Covishield疫苗（印度血清研究所生产的牛津/阿斯利康腺病毒载体疫苗）后发生AIH 的临床病例。2 例患者分别于接种该疫苗的20 d、16 d 后出现黄疸、尿色加深等症状，同时伴有血清氨基转移酶水平显著升高，组织学检查结果均符合AIH 表现。该组患者均对泼尼松龙治疗应答良好，但其中1 例患者因经济原因放弃后续治疗，最终死于肝功能衰竭。

现有的病例报道指出，引发AIH 的疫苗主要是辉瑞公司和莫德纳公司生产的mRNA 疫苗[32-38]。接种疫苗后发病的平均时间为14 d（3～35 d），主要表现为恶心、呕吐、发热、黄疸和上腹痛；实验室检查结果显示血清氨基转移酶水平升高，IgG 升高，抗核抗体阳性；肝活体组织检查结果显示有轻中度界面性肝炎，汇管区炎性细胞浸润以淋巴细胞、浆细胞为主，偶见嗜酸性粒细胞，部分病例可见“玫瑰花环”样肝细胞、肝细胞气球样变及穿入现象。尽管新冠疫苗与AIH 之间的因果关系尚不能确定，无法排除疫苗相关药物性肝损伤伴有AIH 特征的可能[39-40]，但上述病例报道提示这一关联可能不仅仅是偶然，或许同样适用于其他自身免疫现象的发生：遗传易感者在与人类同源多肽的外来多肽（分子模拟）作用下，受到疫苗佐剂对免疫系统的刺激，破坏内环境稳态致免疫失衡，导致靶器官持续损伤。接种疫苗的时间节点与典型的起病症状和实验室结果之间合理的滞后，以及对糖皮质激素治疗的良好应答均提示AIH 与新冠疫苗之间的关联并非偶然。对于确诊AIH 的患者，接种新冠疫苗也有可能诱使AIH 病情加重[41]。研究发现肝硬化相关免疫功能障碍可能影响新冠疫苗引发的免疫应答，为确定这一关联性，需要基于人群的流行病学研究并阐明背后的免疫学机制以明确因果关系[42-43]。迄今为止，尚无针对疫苗诱导的自身免疫现象的标准治疗方案，大多数患者对糖皮质激素治疗应答良好，临床实践中需加强对症治疗、护理及密切的医学随访。

4 总结与展望

尽管新冠病毒依旧在不断变异，但是疫苗对于降低症状性或无症状性感染率、疾病严重程度、住院周期及死亡率均具有真实世界效力，全球范围接种新冠疫苗仍应得到鼓励和支持。由于大多数患者无既往自身免疫性疾病史、无病毒性肝炎及肝毒性药物用药史，实验室检查结果、肝活体组织检查结果均符合AIH，糖皮质激素治疗应答良好，不能排除接种疫苗诱发AIH 的可能。其涉及的免疫学机制可能包括分子模拟、特定抗体和疫苗佐剂的作用。目前已有的病例报道数量有限，尚不能从流行病学研究中验证其相关性，但对自身免疫的影响应该进行仔细评估。接种新冠疫苗相关的自身免疫性肝病风险判读，现阶段仍存在争议，其中所暴露的临床问题也亟待解决：例如对于接种第一针疫苗后出现自身免疫反应症状表现的患者如何进行个体化护理并调整后续接种方案？疫苗诱导的AIH 没有既定的诊断标准，必须逐例评估，这一过程中如何把控诊断流程？基于人群的流行病学研究如何开展？对于广大慢性肝病患者，新冠疫苗的耐受性、免疫原性及安全性问题仍需进一步观察[44]，常规的免疫接种计划可能并不适用。自身免疫事件的系统监测和持续跟踪对于确定自身免疫现象与接种新冠疫苗之间的潜在关联、具体诊断标准和未来接种疫苗的风险提示至关重要，期盼对于不同人群能有个体化的接种方案。