短暂性脑缺血发作病人血清CD147和hs-CRP水平与不良预后的关系

牛晓露，刘 丽，常 利，朱岩岩，李合华

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是由多种原因导致脑、脊髓等部位短暂性局灶性缺血，会引起神经功能可逆性障碍，但通常无脑梗死的器质性病理损伤[1]。研究认为TIA属于缺血性脑卒中的早期预警信号[2]，有效预防和控制TIA对降低脑卒中的发病风险至关重要。ABCD3量表主要用于评估TIA病人短期内是否再次出现缺血性脑卒中[3]，但存在指标过多及评估过程复杂等缺陷，在临床应用存在一定局限性。CD147属于免疫球蛋白超家族成员，与动脉粥样硬化形成有关，研究证实TIA病人血清及动脉斑块中CD147表达水平明显升高[4]；超敏C反应蛋白(hs-CRP)已被证实为动脉粥样硬化常见的危险因素[5]。本研究观察TIA病人血清CD147和hs-CRP表达水平，探讨CD147、hs-CRP和ABCD3评分的相关性及其评估TIA病人短期内再发TIA及缺血性脑卒中的临床价值，以期为临床TIA病人的病情评估提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2018年12月于新乡医学院第一附属医院神经内科住院治疗的184例TIA病人作为TIA组，所有TIA病人均经过头颅CT或磁共振成像(MRI)等影像学检查证实，诊断符合美国心脏协会/卒中协会发布的TIA诊断标准(2009版本)[6]，排除新发脑梗死、脑出血及恶性肿瘤占位等神经系统疾病病人。同时收集我院体检中心进行常规体检的60名健康体检者作为对照组，排除脑血管疾病、糖尿病、高血压、肝肾功能不全、恶性肿瘤、血液系统等疾病病人。TIA组，男90例，女94例；年龄51～64(59.26±5.68)岁。对照组，男31名，女29名；年龄52～67(60.28±7.11)岁。两组研究对象性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究所纳入的研究对象均知情同意且签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 随访 通过门诊及电话对TIA病人进行跟踪随访，当病人院外再次出现TIA或缺血性脑卒中时随访结束，记录随访时间，其余病人均随访1年，其他原因如车祸及意外死亡的病人剔除。以院外再发生TIA或出现缺血性脑卒中定义为预后不良。

1.2.2 一般资料收集 收集所有研究对象的基本情况，如性别、年龄、收缩压、舒张压等。

1.2.3 ABCD3评分 所有TIA病人均于入院24 h内进行ABCD3量表评分，ABCD3量表评分主要包括年龄、血压、临床特征、症状持续时间、合并糖尿病、双重TIA及影像学表现等维度，TIA病人得分0～3分、4～7分和8～13分分别定义为低危、中危和高危[3]。

1.2.4 血清CD147和hs-CRP表达水平的检测 抽取研究对象空腹状态下外周静脉血5 mL，离心后保存血清备用。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测研究对象血清CD147表达水平，所有操作步骤均按照试剂盒中说明书进行。试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司(货号：JLC9335)。hs-CRP水平由我院检验科采用免疫比浊法检测。

1.2.5 血清生化免疫指标的检测 于清晨抽取研究对象空腹状态下外周静脉血5 mL，检测研究对象总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等。

2 结 果

2.1 临床资料比较 TIA组和对照组年龄、性别、舒张压、HDL-C、UA比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，TIA组收缩压、TC、TG、LDL-C、Hcy、hs-CRP和CD147水平较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。TIA组入院时根据ABCD3评分分为低危组(ABCD3量表评分≤3分，78例)和中高危组(ABCD3量表评分4～13分，106例)，与低危组比较，中高危组收缩压、TC、LDL-C、Hcy、hs-CRP、CD147和ABCD3评分较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 TIA组、对照组临床资料比较

表2 低危组与中高危组临床资料比较

2.2 TIA病人血清CD147、hs-CRP表达水平与ABCD3评分、生化指标的相关性 Spearman相关性分析结果显示，TIA病人血清CD147与TG(r=0.453，P=0.003)、TC(r=0.447，P=0.005)、LDL-C(r=0.634，P<0.001)和ABCD3评分(r=0.468，P=0.001)呈正相关；TIA病人血清hs-CRP与LDL-C(r=0.338，P<0.001)和ABCD3评分(r=0.431，P=0.002)呈正相关。

2.3 TIA病人ABCD3评分的危险因素分析 以ABCD3评分为因变量(低危=0，中高危=1)，LDL-C、CD147、hs-CRP 等生化指标为自变量，Logistic回归分析结果显示，LDL-C(OR=4.221)、CD147(OR=5.548)和hs-CRP(OR=1.353)是TIA病人ABCD3评分的独立危险因素。详见表3。

表3 Logistic回归分析TIA病人ABCD3评分的危险因素分析

2.4 不同预后TIA病人CD147及hs-CRP表达水平比较 对184例病人进行随访，低危组院外复发TIA 7例(8.97%)，出现缺血性脑卒中9例(11.54%)，总TIA或缺血性脑卒中发生率为20.51%；中高危组院外复发TIA 15例(14.15%)，出现缺血性脑卒中23例(21.70%)，总TIA或缺血性脑卒中发生率为35.85%。与低危组比较，中高危组预后不良发生率明显升高(χ2=5.097，P=0.024)。对184例病人进行随访，其中预后不良54例，预后良好130例。预后良好组CD147及hs-CRP水平分别为(7.15±3.02)μg/L和(17.45±2.38)mg/L，预后不良组CD147及hs-CRP水平分别为(10.36±2.57)μg/L和(23.63±4.26)mg/L，与预后良好组比较，预后不良组CD147及hs-CRP水平明显升高，差异均有统计学意义(t=-7.312，P<0.001；t=-10.020，P<0.001)。

2.5 CD147和hs-CRP单独及联合诊断TIA病人预后不良的ROC曲线 以54例预后不良的TIA病人血清CD147和hs-CRP水平为因变量，以所有TIA病人血清CD147和hs-CRP表达水平为自变量，绘制ROC曲线发现，CD147诊断TIA病人预后不良的曲线下面积(AUC)为 0.903，当取最佳截断值为9.65 μg/L时，诊断敏感度和特异度分别为90.5%和79.7%；hs-CRP诊断TIA病人预后不良的AUC为0.840，当取最佳截断值为22.87 mg/L时，诊断敏感度和特异度分别为 84.1%和74.7%；CD147联合hs-CRP诊断TIA病人预后不良的AUC为0.943，诊断敏感度和特异度分别为94.9%和92.4%，提示CD147联合hs-CRP诊断TIA病人预后不良具有最高的诊断效能。详见表4和图1。

图1 CD147、hs-CRP单项及联合诊断TIA病人预后不良的ROC曲线

表4 CD147、hs-CRP单项及联合诊断TIA病人预后不良的临床效能

3 讨 论

TIA属于神经内科常见的一种短暂性、突发性、可逆性神经功能障碍，因其症状轻及持续时间短，病人往往可自行恢复，然而，部分TIA病人可再次出现TIA及缺血性脑卒中。流行病学研究证实，TIA病人1年内缺血性脑卒中发生风险在5%～6%[7]，目前TIA作为缺血性脑卒中的一种先兆或预警信号已经成为共识，及时且有效地评估TIA病人再次出现TIA或缺血性脑卒中对提高病人的预后尤其重要。ABCD3量表评分对评估TIA病人出现缺血性脑卒中具有一定临床价值，但因操作过程复杂而难以在临床上普及[3]。影像学检查如磁共振扩散加权成像、计算机断层扫描血管造影等可直接观察TIA病人的脑血管病变情况，对TIA病人是否出现缺血性脑卒中的预测效果较好[8]，但存在检测费用较高难以推广使用的问题。因此，积极寻找敏感度和特异度均较高TIA病人预后标志物成为近年来临床研究的重点。缺血性脑卒中的病理基础为血管内动脉粥样硬化形成，CD147是细胞外基质金属蛋白酶诱导因子，在动脉粥样硬化斑块的形成过程中发挥了重要作用，动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞表达的CD147可刺激基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和基质金属蛋白酶-6(MMP-6)的表达，而基质金属蛋白酶可通过诱导平滑肌细胞迁移和增殖及加速细胞外基质降解，从而在动脉粥样硬化斑块发展、新内膜形成及斑块破裂中发挥重要作用[9]。CD147属于亲环素A(cyclophilin A，CyPA)的特异性受体，CD147和CyPA形成复合物后在巨噬细胞和血管内皮细胞的作用下，通过激活细胞外调节激酶 1/2(ERK1/2)和核转录因子-κB(NF-κB)信号途径促进基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的释放，MMP-9与动脉粥样硬化的形成有关[10]；另一方面，SP-8356作为一种新型抗粥样斑块制剂，主要通过抑制CD147-CyPA的相互作用而减少MMP-9的激活[11]，同时抑制斑块周围巨噬细胞浸润并增加纤维帽厚度，对减少动脉粥样硬化的形成和增加斑块稳定性作用明显[11]。此外，临床研究证实，脑梗死病人血清中CD147表达水平明显升高，且与斑块稳定病人比较，斑块不稳定病人血清CD147表达水平进一步升高[12]。而郭文城等[13]研究发现血清CD147高表达与颈动脉粥样斑块内出血有关，当使用他汀类药物治疗后血清CD147表达水平明显降低。本研究结果显示，TIA病人血清CD147和hs-CRP表达水平均明显升高，且中高危组CD147和hs-CRP表达水平明显高于低危组，本研究结果与王晓龙等[14]研究结论基本相一致，提示CD147和hs-CRP可能与TIA病人发生缺血性脑卒中有关。血脂水平异常，尤其是LDL-C水平升高与动脉粥样硬化的形成和进展有关[15]。本研究结果显示，血清中CD147和hs-CRP表达水平均与LDL-C呈正相性，说明CD147和hs-CRP可能在一定程度上与动脉粥样硬化的形成机制有关。本研究分析了TIA病人ADCD3量表评分的危险因素，结果发现TIA病人血清CD147和hs-CRP表达水平均是ABCD3量表评分的独立危险因素，这也进一步证实CD147和hs-CRP与TIA病人预后不良有关。

本研究对低危组和中高危组TIA病人进行随访后发现，中高危组TIA病人出现预后不良的例数明显增加，预后不良组血清CD147和hs-CRP表达水平明显升高，绘制ROC曲线证实，CD147和hs-CRP预测TIA病人预后不良的效能较高，AUC均大于0.80，且诊断敏感度和特异度均较高，提示两种指标有望成为预测TIA病人出现预后不良的新指标，且CD147联合hs-CRP预测的价值更高。因此，通过检测TIA病人血清CD147和hs-CRP水平，有助于准确评估TIA病人再次发生TIA和(或)缺血性脑卒中的风险。

综上所述，本研究证实TIA病人血清CD147和hs-CRP表达水平明显升高，且与TIA病人的不良预后有关，血清CD147和hs-CRP可作为TIA病人TIA再次发作及发生缺血性脑卒中的血清学标志物。但本研究也存在不足之处，例如样本量较小、随访时间较短等，仍需要更大样本量和更长随访时间的临床研究来证实。