补充酮体对竞技运动表现的影响及其机制研究进展

高镝 王馨塘 许春艳 陈晓可 龚丽景1，

1 运动与体质健康教育部重点实验室（北京 100084）

2 北京体育大学中国足球运动学院（北京 100084）

3 北京体育大学中国运动与健康研究院（北京 100084）

4 北京体育大学运动人体科学学院（北京 100084）

5 清华大学体育部（北京 100084）

在机体糖原供应受限期间（如饥饿状态、生酮饮食、长时间持续运动等），血液中酮体水平会显著升高，为大脑、心肌及骨骼肌提供能量[1-2]。酮体具有节约肌糖原的作用，补充酮体逐渐成为运动中降低糖原消耗的营养策略[3-4]。酮体在肝脏内生成，包括乙酰乙酸（AcAc）、丙 酮 和β-羟 基 丁 酸（β-hydroxybutyrate，βHB），是一类脂肪酸分解代谢的中间产物。哺乳动物体内乙酰乙酸、丙酮较少，βHB含量最高[5]，血浆βHB被作为体内酮体含量的测试指标。

急性补充外源性酮体可快速提高血酮水平，且对健康成年人无害[6]。此外，相对丙酮酸而言，酮体碳氢比（1.3∶2）更低，每摩尔碳所需氧气会更少，进而释放更大的自由能来产生ATP，可更高效地提高肌肉工作效率[7]。Cox 等[8]发现补充酮体后，30 min 自行车计时赛运动员全程距离显著增加。酮体与竞技运动的关系成为运动科学领域研究的热点，但结果存在较大争议[9]，如何将外源性酮体补剂安全有效地应用于竞技运动中，有待进一步研究。目前国内关于补充酮体对运动影响的相关探索较少。本研究利用文献资料法，以ketone bodies、acetoacetate、acetone、β-hydroxybutyrate、βHB、ketone salt、ketone ester 等关键词相互组合，在Pub Med、Web of Science、EB-SCO、Embase 外文数据库进行文献检索及引用文献的追踪，总结外源性酮体与竞技运动（运动表现、血液生化指标、认知能力、运动后恢复能力）的研究概况及其作用机制，分析该补剂在竞技运动中应用存在的安全性及最优化问题，旨在为今后的研究提供方向与思路。

1 外源性酮体概述

1.1 定义及相关参数

外源性酮体（酮盐或酮酯）是一类经过特殊加工而成的酮体补剂，可高效、准确、快速地提升血酮。不同类型的酮体造成血酮水平升高程度不同[10-12]（表1）。补充酮单酯20 min后，血浆βHB上升至3.0 mmol/L；补充酮二酯或者酮盐只能使血浆βHB 保持在0.3～0.6 mmol/L 范围内[10，12-13]，这一范围可构成急性营养酮症，产生对运动有关的代谢反应[10，14]，但对运动表现没有影响。只有血浆βHB超过1 mmol/L 后，运动表现才会产生变化[15]。以573 mg/kg 的剂量补充（R）-3-羟基丁酯（R）-3-羟基丁酸酯[（R）-3-hydroxybutyl（R）-3-hydroxybutyrat]，10 min 后血浆βHB 上升至3 mmol/L，30 min 后上升至6 mmol/L，可造成短期（0.5～6.0 h）营养性酮症[15]。各外源性酮体补充后不影响机体胰岛素和血糖水平。

表1 内源性和外源性酮体来源及参数

1.2 作用机制

βHB不仅能作为能源物质，维持大脑能量平衡；还可作为重要的信号分子，调节多种信号通路，发挥调控作用。

1.2.1 能量代谢方面

禁食状态或长时间持续运动中，脑细胞底物从葡萄糖转变为βHB，βHB 依赖血管内皮细胞膜和神经细胞膜上的中链脂肪酸甘油三酯（medium-chain triglycerides，MCT），穿过血脑屏障进入大脑，最终被神经元吸收[16]。βHB 可增强线粒体电子传递链（electron transport chain，ETC）蛋白表达，增加神经元耗氧量和ATP 产量，并通过提高线粒体呼吸链NADH 脱氢酶辅助亚基（NADH: ubiquinone oxidoreductase subunit B8，NDUFB8）的水平，提高NAD+/ NADH 比值[17]。另外，βHB 在肾脏中降低解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）的表达并降低脂肪细胞中β肾上腺素受体的亲和力，减少儿茶酚胺诱导的产热，最终降低代谢率[24]。

一方面，βHB可特异性激活并结合羟基羧酸受体2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCAR2），促进脂联素（adiponectin）分泌，增加脂肪细胞分解[18-19]；通过HCAR2，抑制炎症中间体，如前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）和核因子2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2），从而防止免疫系统过度激活[20-21]，最终降低能量代谢。另一方面，βHB 是G 蛋白偶联受体41（g-protein coupled receptor 41，GPR41）的配体，βHB 借助GPR41 介导的Gβγ-PLCβ-MAPK 信号通路，抑制短链脂肪酸正向信号，抑制交感神经元上的磷脂酶C β（phospholipase C β，PLCβ），降低交感神经系统活性和去甲肾上腺素释放，从而降低代谢率，发挥节约糖原的生物学作用[22-23]。

1.2.2 认知表现方面

βHB 可激活脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因启动子Ⅳ，提升认知表现（BDNF对提高认知表现具有重要意义）。第一，βHB通过cAMP 信号通路介导环磷腺苷效应元件结合蛋白（S133） [cAMP- response element binding protein（S133），CREB（S133）]磷酸化以及在BDNF 基因启动子Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ和Ⅵ处上调组蛋白H3 赖氨酸27（histone H3 lysine 27，H3K27）乙酰化，促进BDNF 基因转录，增加海马体中BDNF 蛋白的表达[17]。第二，βHB刺激诱导的BDNF启动子Ⅱ和Ⅵ处H3K27的三甲基化下降以及H3K27me3 特异性去甲基化酶JMJD3 升高，也有助于BDNF 的激活转录。故βHB可通过一种新的信号功能促进神经元中BDNF 的表达。第三，βHB 还具有广泛的表观遗传调控活性，影响H3K27 的乙酰化和去甲基化[25]。βHB 还通过增加H3K4me3 和降低H2AK119ub在海马神经元中BDNF启动子Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ和Ⅵ的占有率，增强BDNF的表达。

综上，βHB 可调控细胞信号和多种组蛋白修饰共同调节BDNF，表明βHB 在中枢神经系统中具有广泛的调节作用[26]。

1.2.3 运动后恢复能力方面

βHB可能通过抗氧化及抗炎等作用潜在提升运动后恢复能力。第一，βHB通过促进组蛋白乙酰化，增强氧化应激抵抗因子FoxO3a 和金属硫蛋白2（recombinant metallothionein 2，MT2）的活性，调节Nrf2 信号通路，发挥抗氧化应激的作用[27]；第二，βHB/HCAR2信号轴可以调节炎症介质，通过NF-κB信号通路，抑制促炎因子：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）的释放，预防神经性炎症[28]；第三，βHB 还可通过阻断NLR 家族Pyrin 域蛋白3（recombinant NLR family，pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎性小体的表达以降低炎症[29]。

2 补充外源性酮体对竞技运动表现的影响

运动表现包括身体类表现（如运动学、动力学、生理学表现等）和非身体类表现（如心理表现），最佳运动表现体现为人体在运动过程中能量消耗最少、动作模式最优及完成动作的时间最短等特点。目前补充酮体对竞技运动表现的影响主要从耐力运动表现、认知能力和运动后恢复能力等3个方面来分析。

2.1 补充外源性酮体对耐力运动表现的影响

研究发现，补充酮体对耐力运动表现有益（表2），如补充酮酯后，自行车计时测试全程距离显著增加约2%（411 ± 162 m）[8]；在15 min 计时测试中平均输出功率显著增加[30]；或过度训练症状更轻，且在计时测试中的平均输出功率显著增加[31]。部分研究指出，补充酮体不利于提升耐力运动表现：11 名自行车国际健将在急性补充酮酯（250 mg/kg）后，其31公里自行车计时测试的骑行完成时间、呼吸交换率（respiratory exchange rate，RER）和能量消耗速率显著上升[12]；10名健康男子急性补充酮盐（300 mg/kg）后，150 kJ自行车计时测试的骑行完成时间及RER 显著上升，平均功率显著下降[14]。部分研究表明，急性补充酮体对耐力运动表现没有影响[10，13，32-42]。酮体补剂的类型和剂量对补充效果的影响还有待明确，目前仅有少量研究显示不同剂量的酮酯和酮盐（如330 mg/kg和750 mg/kg）对耐力运动表现无显著影响。关于酮体补剂的最佳类型和剂量仍需深入研究，建议长期监控运动员尤其是耐力运动员训练中酮体水平，并对运动员进行外源性酮体补充干预研究，进而评估最佳酮体类型与剂量。

酮体补充的效果受运动表现测试方法的影响。当前研究多为耐力测试方案（表2），包括功率自行车计时试验（持续40～50 min），运动表现的测试方法是固定时间内最大骑行距离[8]、固定距离的总时间（或平均输出功率）[12-14，34，39-40]、递增负荷功率自行车测试[32]或往返跑至力竭的测试[33]。少数研究使用无氧测试方案，如15 m冲刺跑[33]或Wingate无氧测试[42]。于自行车计时试验方案而言，Cox 等[8]发现，在历经1 h 高强度运动后，补充酮体的运动员30 min 内多骑行411±162 m，运动成绩提升2%；但Leckey[12]及O’malley[14]的研究发现，31 km 的骑行时间增加，平均输出功率降低3.7%～7%，其他研究未发现影响。可见，不同测试方法的效度高低尚未得到验证，如何选取准确有效的运动表现相关指标和测试方案是今后研究迫切需要解决的问题。

运动参数是影响酮体补充效果的原因之一。在一定的运动强度/持续时间阈值范围内补充酮体可能有效，其机制可能是补充酮体有利于节省肌糖原，进而提高耐力运动表现。当前研究多选取持续时间小于60 min 的测试评价运动表现（表2）。长期生酮饮食有助于提高肌肉脂肪氧化率和输出功率，提高中等强度的运动表现[43]。血酮浓度与马拉松比赛平均跑步速度呈正相关，这表明生酮可能会提高长时间中/低强度耐力运动能力[44]。也有研究指出，生酮饮食降低10000 m的耐力运动表现[45]，原因是酮体会降低机体碳水化合物代谢，导致高强度耐力运动成绩下降（高强度耐力运动主要通过糖酵解供能）[46]，降低运动经济性及高强度运动比赛中的表现[47]。此外，在15 min 的计时试验和间歇蹬车3 h 后的全力冲刺试验中，急性补充酮酯对运动成绩无影响[38]。由此可见，现存研究结论存在争议，仍需要进一步研究以明确酮体补充对长期耐力运动表现的影响和发挥效果的运动强度/持续时间阈值。

表2 补充酮体对竞技运动表现的影响研究

（续表2）

酮酯会使血液pH值和碳酸氢盐浓度下降，从而导致酮酯补充的效果下降[38]。研究证实，混合补充碳酸氢钠和酮酯可以防止血液pH值下降，进而提高计时试验中的运动表现[30]。碳酸氢盐对酮酯所起的“助力效应”，以及在这种效应内进行相应的体育训练能否获得更为理想的效益，尚待进一步研究。

值得注意的是，为了使所补充的能量相当，部分研究中酮体组加入的碳水化合物总量会少于对照组（60 g 和110 g）[39]，虽符合推荐标准（≥60 g/h）[48]，然而碳水化合物补充剂量的差异可能会造成运动表现不同。不过也有研究显示，即使补充等量碳水化合物也尚未发现酮体对运动表现产生更佳影响[12，33-34，38]。

综上，影响酮体补充效果的因素包括酮体补剂的类型和剂量、运动表现测试方法、运动时间、酸碱平衡紊乱等。因此，需要进行更为严谨的设计及深层次的研究，探索出最佳补充类型和剂量以及相应运动参数，进而应用外源性酮体提高耐力运动表现。

2.2 补充外源性酮体对认知表现的影响

认知表现贯穿于运动训练与比赛中，包括感知觉、决策、记忆、语言、问题解决等心理活动。学界通过抑制控制、反应时、预判决策、执行功能等任务对运动员的认知表现进行测评。随着运动进行，体能不断下降，认知能力也随之降低，并直接影响到运动表现，对于需要快速决策能力的运动项目更是如此（团队运动与隔网运动等）。因此，认知表现对于运动员的运动表现具有重要意义。

研究显示，酮体对认知表现具有积极作用，因此进一步了解其作用机制，有利于理解二者之间的关系。目前认为，酮体可能通过调控基因表达对认知表现发挥作用。

血糖是大脑主要能量来源，大强度运动导致血糖下降，进而产生“中枢疲劳”[50]。在长时间禁食状态下，酮体可以替代血糖作为大脑的主要能源，进而提高认知表现[51]。研究发现，酮体可以减少大脑对血糖的依赖，穿过血脑屏障，激活BDNF 基因启动子Ⅳ，诱导BDNF 基因的表达，提高BDNF 蛋白水平，并诱导海马BDNF蛋白的产生，进而可能提升大强度运动中及运动后的认知表现[52-54]。

酮体可将BDNF 与认知表现联系得愈加紧密，但目前酮体补充对认知表现影响的有关证据较少且差异较大。此外，BDNF与认知表现之间的关系还存在一定争议[55-56]。一方面，营养性酮症（生酮饮食）可显著提高大鼠完成迷宫测试的速度以及正确决策次数，进而提升认知表现[51，57]，还可为大脑提供能量，改善认知障碍（如阿尔茨海默病）患者的认知表现[58]。此外，研究指出，生酮饮食可通过提高完成迷宫测试的速度并使低频（0.01～0.1 Hz）波动的全脑信号幅度趋于平稳，提高健康青少年的脑酮利用率和大脑网络稳定性，补充外源性酮酯（βHB）同样可以达到类似效果[59]。另一方面，补充酮体可能会减缓大强度运动后的认知表现下降。如在力竭运动中补充酮酯能显著降低多任务测试中的错误反应次数[33]。也有研究发现，补充酮酯对10 公里跑步前后的认知测试（多任务测试中的反应时及正确率）均未产生显著影响[34]。补充酮盐对高强度间歇运动后的认知表现无影响[42]。

综上，酮体对调节BDNF 基因表达有积极作用，但酮体与BDNF 的内在联系以及BDNF 在认知表现中调控作用的精确机制有待进一步阐明。

2.3 补充外源性酮体对运动后恢复能力的影响

酮体补充可能会加速机体运动后的恢复，但现有研究结论存在较大差异。研究发现，运动后混合补充酮体和碳水化合物可以提高葡萄糖转化为糖原的效率，从而促进肌糖原的恢复[15，60]。此外，酮体可能会抑制蛋白质的氧化[15]。在不同浓度酮体的培养基内培养运动1 h 后的小鼠离体骨骼肌，发现骨骼肌的蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）激活，从而抑制AMP 激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路，并使运动后2 h内糖原合成增加[61]。高强度间歇运动后，混合补充酮酯和葡萄糖可增加人体血液中胰岛素浓度、促进葡萄糖摄取及肌糖原合成[36]。研究还发现，补充酮体使人体肌细胞中合成代谢（如亮氨酸介导的mTORC-1）水平较高，且抑制运动后AMPK 磷酸化，从而增加肌细胞中蛋白质合成[62]，但不足以证明补充酮酯为运动后人体合成肌糖原带来理想效益。长期补充酮酯（每天在运动后和睡前补充，连续补充3 周）可缓解耐力训练过度时的不良症状，表现为夜晚血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度比空白对照组低，并在运动中达到高心率值的能力更强[31]。由于方法学和统计学等因素的影响（试验未登记、选择性报告、没有关于个人反应的信息等），学界也对这些研究结论提出质疑[63-64]。

研究指出，碳酸氢钠可帮助机体在运动后恢复期间迅速达到最佳pH值，减缓运动员由酮单酯引发的酸碱平衡紊乱，为酶和激素的恢复过程提供最佳环境，从而促进酮单酯补充，为运动表现带来理想效益，且未引起胃肠道不适[30]。需要进一步研究酮体结合其他补剂（如碳酸氢钠、肉碱或肌酸等）对运动后恢复的影响。

此外，生酮饮食可使血浆βHB上升至1～2 mmol/L，并促进运动后恢复。补充酮单酯使血浆βHB 上升至2.5～5 mmol/L，却未促进运动后的恢复。推测存在βHB恢复阈值，并假定阈值在1～3 mmol/L 范围内。亟需进一步的研究来确定促进运动后恢复所需的血浆βHB阈值以及不同类型的外源性酮体对运动后恢复的影响。

综上，酮体补充促进运动后恢复的机制尚不明确，还需更多深入的研究。今后的干预研究应注意监测蛋白质合成代谢和分解代谢水平，确定酮体与mTORC-1及AMPK通路之间的相互作用是否对运动后恢复有影响。

3 小结

在运动过程中，补充酮体可以对运动人体带来一定积极效益。补充酮体可以降低能量消耗和代谢率，改善耐力运动表现；增加海马体中BDNF 蛋白的表达，改善认知表现；抗氧化及抗炎，提高运动后恢复能力。

目前研究存在不足之处：1）研究对象不够细化（目前受试者多为男性中青年），以运动员作为研究对象的实证研究较少，需探索不同人群（女性、老年人、青少年及儿童），尤其探究大样本量的运动员酮体补充的效益。2）现有研究缺乏贴合真实比赛情景的运动方案，需在真实比赛情景下（比赛时心理、比赛时环境）探索最佳运动参数范围（运动量、运动强度、运动时间），提升研究的生态学效度。3）酮体补剂如何联合其他补剂（碳酸氢盐、碳水化合物及蛋白质等）产生理想的复合效益，以及最优化补充剂量（补充时间点、补充持续时长、补充量）尚未明确，仍需确定改善运动表现的浓度/剂量（阈值范围）。