血同型半胱氨酸对急性心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗后院内死亡的影响

李其华，易秋艳，徐广纳，韦红卫

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）指冠状动脉斑块糜烂、破裂造成急性血栓形成、管腔闭塞，引起梗死血管支配的心肌急性缺血、坏死，进而导致恶性致命性心律失常、泵功能衰竭、心源性休克、心脏破裂，甚至死亡，是冠心病最严重的类型。近年随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的广泛开展，AMI患者致残率和致死率较溶栓时代明显降低，但仍有部分AMI患者发生院内死亡，因此积极探寻AMI患者院内死亡的影响因素十分重要。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种衍生自甲硫氨酸的非蛋白原性含巯基氨基酸，是蛋氨酸的代谢中间产物，其可通过影响内皮细胞功能、刺激血管平滑肌细胞过度增殖等机制而促进动脉粥样硬化的发生发展［1-2］。目前，高水平Hcy被认为是心血管疾病的非传统危险因素。研究表明，高水平Hcy与冠心病、AMI患者远期预后不良有关［3-4］。但高水平Hcy与AMI患者院内死亡的关系目前尚不清楚。本研究旨在分析血Hcy对AMI患者直接PCI后院内死亡的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月至2018年10月柳州市人民医院心血管内科收治的310例AMI患者作为研究对象，根据入院时血Hcy将其分为高Hcy组（Hcy＞20.0 μmol/L，47例）和低Hcy组（Hcy≤20.0 μmol/L，263例）。纳入标准：（1）行直接PCI者；（2）病历资料完整者。排除标准：（1）合并先天性心脏病、心肌病、瓣膜性心脏病者；（2）合并严重的呼吸系统疾病、肝肾功能不全者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并消化道大出血等严重出血性疾病者；（5）合并恶性肿瘤、重度贫血者；（6）口服叶酸或维生素B12等影响Hcy代谢的药物者。本研究经柳州市人民医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 研究方法 记录患者的一般资料、实验室检查指标及院内死亡情况，其中一般资料包括年龄、性别、吸烟情况、梗死部位、入院时Killip分级、再灌注时间及高血压、糖尿病、血脂异常、恶性室性心动过速或心室颤动发生情况。实验室检查指标包括入院时血Hcy、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。

1.3 直接PCI PCI前患者嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或600 mg（或替格瑞洛180 mg），采用Judkins法行左、右冠状动脉造影以明确梗死相关动脉及冠状动脉病变情况（包括严重冠状动脉病变支数及合并左主干病变情况），并行标准PCI治疗。严重冠状动脉病变定义为主要冠状动脉或其主要分支直径狭窄率≥70%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。计量资料先采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，符合正态分布时以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布时以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以〔n（%）〕表示，组间比较采用χ2检验。AMI患者直接PCI后院内死亡的影响因素分析采用单因素、多因素Logistic回归分析；绘制ROC曲线以评价血Hcy对AMI患者直接PCI后院内死亡的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、实验室检查指标及院内死亡率比较 两组患者性别、吸烟率、梗死部位、入院时Killip分级、再灌注时间、糖尿病发生率、血脂异常发生率、恶性室性心动过速或心室颤动发生率及cTnI、CK-MB、hs-CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。高Hcy组患者年龄大于低Hcy组，高血压发生率、NT-proBNP、院内死亡率高于低Hcy组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料、实验室检查指标及院内死亡率比较Table 1 Comparison of general information，laboratory indicators and in-hospital death rate between the two groups

2.2 两组患者梗死相关动脉及冠状动脉病变情况比较 两组患者梗死相关动脉、严重冠状动脉病变支数、合并左主干病变者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者梗死相关动脉及冠状动脉病变情况比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarction-related artery and coronary artery lesions between the two groups

2.3 AMI患者直接PCI后院内死亡的影响因素 将AMI患者直接PCI后是否发生院内死亡作为因变量（赋值：是=1，否=0），将年龄（实测值）、性别（赋值：男=1，女=0）、吸烟（赋值：是=1，否=0）、梗死部位（赋值：前壁=1，非前壁=0）、入院时Killip分级（赋值：Ⅳ级=4，Ⅲ级=3，Ⅱ级=2，Ⅰ级=1）、再灌注时间（实测值）、高血压（赋值：有=1，无=0）、糖尿病（赋值：有=1，无=0）、血脂异常（赋值：有=1，无=0）、恶性室性心动过速或心室颤动（赋值：有=1，无=0）、血Hcy（赋值：＞20.0 μmol/L=1，≤20.0 μmol/L=0）、cTnI（实测值）、CK-MB（实测值）、hs-CRP（实测值）、NT-proBNP（实测值）、梗死相关动脉（赋值：左前降支=3，左回旋支=2，右冠状动脉=1）、严重冠状动脉病变支数（赋值：三支病变=3，双支病变=2，单支病变=1）、合并左主干病变（赋值：是=1，否=0）作为自变量，进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、入院时Killip分级、恶性室性心动过速或心室颤动、血Hcy、CK-MB、hs-CRP及严重冠状动脉病变支数可能是AMI患者直接PCI后院内死亡的影响因素（P＜0.05），见表3。将单因素Logistic回归分析中P＜0.05的指标作为自变量，进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示，入院时Killip分级、血Hcy、hs-CRP及严重冠状动脉病变支数是AMI患者直接PCI后院内死亡的独立影响因素（P＜0.05），见表4。

表3 AMI患者直接PCI后院内死亡影响因素的单因素Logistic回归分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of in-hospital death in AMI patients after primary PCI

表4 AMI患者直接PCI后院内死亡影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of in-hospital death in AMI patients after primary PCI

2.4 血Hcy对AMI患者直接PCI后院内死亡的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血Hcy预测AMI患者直接PCI后院内死亡的曲线下面积为0.682〔95%CI（0.516，0.848）〕，最佳截断值为21.2 μmol/L，灵敏度为0.455，特异度为0.880，见图1。

图1 血Hcy预测AMI患者直接PCI后院内死亡的ROC曲线Figure 1 ROC curve of blood Hcy in predicting in-hospital death in AMI patients after primary PCI

3 讨论

研究表明，Hcy升高是冠心病的非传统危险因素，且随着Hcy升高冠状动脉病变严重程度明显加重［5］。一项纳入3 056例接受冠状动脉造影患者的大型前瞻性队列研究显示，Hcy水平与冠状动脉疾病严重程度相关［6］。孙佳音等［7］研究结果显示，高同型半胱氨酸血症与35岁以下青年冠心病患者冠状动脉病变严重程度明显相关。熊日新等［8］研究结果显示，Hcy水平与冠状动脉Gensini积分呈正相关，Hcy水平升高可增加AMI发生风险。本研究结果显示，高Hcy组和低Hcy组患者严重冠状动脉病变支数比较差异无统计学意义，分析其原因可能与本研究纳入的样本量较小有关。

研究表明，高Hcy与冠心病患者不良预后有关。RALLIDIS等［3］研究结果显示，Hcy是稳定型冠状动脉疾病患者远期心源性死亡的独立预测因子。HASSAN等［4］研究结果显示，PCI前Hcy水平升高与患者远期死亡风险升高相关。段玮丽等［9］对340例急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者PCI后随访12～35个月，结果显示，伴有高水平Hcy的急性STEMI患者全因死亡、心源性死亡风险更高，提示Hcy是急性STEMI患者PCI后远期预后的独立预测因素。黄帅等［10］研究报道，Hcy升高增加了AMI患者急诊PCI后24个月内主要不良心脑血管事件发生风险。但Hcy升高与AMI患者院内死亡的关系目前研究较少。本研究结果显示，高Hcy组患者院内死亡率高于低Hcy组，在校正其他因素影响后，入院时血Hcy＞20.0 μmol/L是AMI患者直接PCI后院内死亡的危险因素。血Hcy预测AMI患者直接PCI后院内死亡的曲线下面积为0.682〔95%CI（0.516，0.848）〕，最佳截断值为21.2 μmol/L，灵敏度为0.455，特异度为0.880，提示血Hcy对AMI患者直接PCI后院内死亡的预测价值不高，但特异度较高。

分析高水平Hcy加重冠状动脉病变严重程度及增加冠心病、AMI患者不良预后发生风险的原因可能如下：（1）Hcy对内皮细胞的影响：内皮细胞可通过调节血管张力、通透性、炎症和细胞生长而在维持血管壁稳态中起关键作用，故内皮细胞损伤或功能紊乱会对血管稳定性产生影响。高Hcy代谢过程中会产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起内皮细胞氧化应激，损伤线粒体和内质网，抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和分泌，进而导致内皮细胞功能障碍［11-13］。（2）Hcy对血管平滑肌的影响：血管平滑肌细胞过度增殖会促进动脉粥样硬化的发生发展。ZHAN等［14］研究发现，Hcy可通过上调血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT-1R）、细胞外信号调节激酶1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶表达而引起血管平滑肌细胞增殖。纪昕等［15］研究发现，Hcy可上调血管平滑肌内小凹蛋白1表达、降低内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性、抑制NO释放并活化PI3K/Akt信号通路，进而促进血管平滑肌细胞增殖。（3）Hcy对血脂代谢的影响：高Hcy能增加LDL自身氧化修饰，促进血管壁脂质沉积和泡沫细胞形成，进而加快动脉粥样硬化的发生发展［16］；此外，其还可以影响肝脏脂质代谢，升高LDL、降低HDL，进而促进动脉粥样硬化［17］。（4）Hcy对炎症因子表达的影响：C反应蛋白是血管壁的主要炎症因子。单核巨噬细胞是主要炎症细胞，其可分泌单核细胞趋化蛋白1、细胞黏附因子、白介素等炎症因子，进而参与炎症反应。PANG等［18］研究表明，Hcy通过激活NMDAr-ROS-MAPK-NF-κB信号通路可诱导大鼠血管平滑肌细胞表达C反应蛋白。LI等［19］研究表明，Hcy通过胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine gamma lyase，CSE）启动子的DNA高甲基化而抑制CSE-硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）信号传导，进而触发巨噬细胞的炎症反应。（5）Hcy对凝血功能和血栓形成的影响：高Hcy可增加Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，诱导组织因子表达，促进纤溶酶原激活物抑制剂的基因表达，增加血栓素A2合成，进而促进血小板活化、聚集，形成血栓［20］。（6）Hcy对抗血栓药物的影响：高Hcy可降低阿司匹林的抗血小板聚集作用，导致患者发生阿司匹林抵抗，增加不良心血管事件发生风险［21］。（7）高Hcy可增强吸烟、糖尿病等传统危险因素的致动脉粥样硬化作用［22-23］。（8）高Hcy患者常为年龄较大的患者，且其可以增加患者高血压发病风险，上述心血管危险因素丛集性存在会导致冠状动脉病变程度加重，心肌供血明显下降，心功能严重损伤，使患者易发生心力衰竭、心源性休克等严重并发症，导致住院死亡率升高。

综上所述，入院时血Hcy＞20.0 μmol/L的AMI患者直接PCI后院内死亡率较高，且其是AMI患者直接PCI后院内死亡危险因素，应引起临床重视。但本研究为单中心、回顾性研究，且样本量较小，所得结论仍有待今后联合多中心、增加样本量的前瞻性研究进一步证实。

作者贡献：李其华负责研究的设计、资料收集整理，撰写论文，对文章整体负责；易秋艳、徐广纳负责资料收集；韦红卫负责质量控制与审校。

本文无利益冲突。