气象因素对丛集性头痛发病的影响

李 珂，孙姝娉，薛占尤，陈素芬，居春阳，胡冬梅，高晓玉，王彦红，王 丹，陈建军，李 丽，刘 静，张明洁，贾志华，韩 珣，刘欢贤，赵 魏，龚子骅，张淑华，林晓雪，刘颖元，董 钊，于生元

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心，北京 100853；3 苏州蓝十字脑科医院，江苏苏州 215131；4 湖南南华大学附属长沙市中心医院，湖南长沙 410018；5 河南科技大学附属许昌市中心医院，河南许昌 461001；6 山东第一医科大学第二附属医院，山东泰安 271028；7 青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院，山东烟台 264099；8 长春市中医院，吉林长春 130022；9 解放军北部战区总医院，辽宁沈阳 110015；10 丽水市中心医院，浙江丽水 323020；11 晋城大医院，山西晋城 048006

丛集性头痛 (cluster headache，CH)是三叉神经自主神经性头痛 (trigeminal autonomic cephalalgias，TACs)最常见的亚型，是人类已知的最严重的疼痛之一[1]，CH患病率约为1/1 000[2]。其主要临床表现为单侧眼眶、眶上和(或)颞部的重度或极重度头痛，伴有同侧头面部自主神经症状，如结膜充血、流泪、鼻塞、流涕等[3-4]。CH最主要的特点是呈季节性周期发作，即在每年的同一时间段出现头痛；在此时间段，患者头痛规律发作，并且至少隔日发作1次，称之为丛集期。另外，丛集期内多数患者发作具有典型的昼夜节律，即每天几乎同一时间头痛发作[5-6]。除了诊断标准定义的丛集期，在即将到来的丛集期第一次发作之前，CH也存在丛集期前症状期[7-8]。临床中，患者经常报告丛集期出现或头痛发作由天气变化诱发[9]。虽然目前有少量关于CH与气象因素相关性的研究，但结果不甚一致，且缺乏中国的大样本数据。因此，我们收集CH患者头痛特点及与头痛发作相关的气象信息，探讨CH发病、丛集期前症状的出现与气象因素之间的关系。

对象与方法

1 研究对象 本研究于2019年1月- 2021年9月从解放军总医院头痛中心和其他9家医院神经内科门诊招募CH患者。入组标准：1)符合ICHD-3诊断标准；2)就诊时处于丛集期之内；3)体格检查(包括眼底检查)和影像学检查(颅脑磁共振平扫及增强扫描)无异常；4)可以完成问卷调查；5)能准确回忆本次丛集期发病日期和当日所在地。排除标准：1)继发性头痛；2)无法区分CH发作和其他类型的头痛。

2 临床资料收集 以患者就诊时现场进行问卷调查的方式收集临床资料。内容包括：1)人口学资料(如性别、年龄、教育程度、身高、体质量、长期居住地、职业、吸烟习惯和饮酒习惯等)；2)疾病相关信息(如诊断、发病年龄、病程、误诊年限、CH家族史、其他类型头痛家族史、同时存在的其他类型头痛)；3)头痛特征：头痛部位、程度、性质、伴随症状、发作频率、昼夜节律、季节规律、发作加重及缓解因素、发病日期及当日所在地日、发病7 d前和14 d前所在地；4)发作前症状(每次发作前的非疼痛症状，预警本次头痛发生)和丛集期前症状的有无、何种表现及持续时间。

3 气象资料收集 从“中国气象数据网”下载气象数据，统计患者发病日、发病7 d前和14 d前所在地气象因素。包括平均气温、最高气温、最低气温、昼夜温差、平均气压、相对湿度。其中昼夜温差值为当日最高气温与最低气温的差值。

4 研究设计 横断面研究患者资料。检验气象因素对丛集期发生的影响时，采用病例对照研究，通过设置自身对照，将丛集期发病日(病例组)的暴露因素(气象因素)与非丛集期发病日(对照组)的暴露因素(气象因素)进行比较。每个病例组都有两个对照组，即丛集期 7 d前和丛集期14 d前，并进一步分析气象因素与丛集期发生之间的关系。

5 统计学方法 使用SPSS 23.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料以Md(IQR)表示。计数资料以例数(百分比)表示。丛集期关联因素的研究设计为病例对照研究，使用条件logistic回归模型估计OR和95%CI。丛集期前症状的关联因素分析使用单因素和多因素非条件logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 研究对象一般资料和临床资料 共纳入204例患者，其中男性165例，女性39例，男女比例为4.2∶1。其中诊断为发作性CH (episodic cluster headache，eCH) 202例，诊断为慢性CH(chronic cluster headache，cCH) 2例。所有CH患者的中位病程为10.0(5.0，15.0)年，每次头痛发作中位持续时间为90(60，120) min，eCH患者每个丛集期中位持续时间为30(18，40) d，见表1。患者来源地区：北京市65例(31.9%)，河南省31例(15.2%)，山东省22例(10.8%)，河北省21例(10.2%)，山西省9例(4.4%)，内蒙古自治区8例(3.9%)，湖南省7例(3.4%)，吉林省6例(2.9%)，辽宁省、天津市、浙江省各5例，云南省、陕西省、黑龙江省、江苏省、贵州省、宁夏回族自治区、重庆市、安徽省、广西省、四川省、福建省、湖北省各1 ～ 3例。

表1 204例CH患者临床资料Tab. 1 Clinical data about the 204 patients with CH

2 CH患者发病的季节分布 根据发病时间将患者按照春季(3 - 5月)、夏季(6 - 8月)、秋季(9 -11月)、冬季(12 - 2月)进行分组，结果显示春季57例、夏季54例、秋季49例、冬季44例。呈现春季多发、冬季少发的季节性倾向。见图1。

图1 各季节CH发病人数Fig.1 Seasonal distribution of occurrence of CH

3 气象因素与CH发病之间的关系 气象指标：患者发病当日的平均气温为16.3(7.3，23.8)℃，昼夜温差为11.9(9.0，15.0)℃，平均海平面气压为762.7(755.4，768.0) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，相对湿度为61.7%(44.1%，76.0%)，见表2。影响关系分析：条件logistic回归分析结果显示平均温度、昼夜温差、平均气压、相对湿度等均不是丛集期发生的危险因素，见表3。

表2 丛集期发病日、丛集期7 d前、丛集期14 d前的气象数据[Md(IQR)]Tab. 2 Meteorological data on the day of CH onset and 7 d and 14 d before CH onset (Md[IQR])

表3 天气变量与丛集期出现的关系Tab. 3 Relationship between weather variables and occurrence of cluster periods

4 丛集期前症状的出现与各气象因素之间的相关性分析 204例患者中，35例存在丛集期前症状，占比为17.2%。丛集期前症状至丛集期出现的中位时间5.0(2.5，15.0) d。单因素分析：按照有/无丛集期前症状分组(应变量，1=出现/有症状，0=未出现/无症状)，将两组CH发病7 d前、发病14 d前的气象信息作为影响因素进行单因素分析，结果显示发病14 d前的相对湿度(OR=1.033，95%CI：1.012 ～ 1.054，P=0.002)与丛集期前症状出现高度相关。多因素分析：进一步将P＜0.05者纳入非条件logistic回归分析(全模回归)。结果显示发病14 d前的相对湿度(OR=1.028，95%CI：1.006 ～ 1.050，P=0.012)是丛集期前症状出现的危险因素，见表4。

表4 丛集期前症状单因素和多因素logistic回归分析Tab. 4 Univariable and multivariable logistic regression analyses to assess factors associated with pre-cluster symptom

讨 论

本研究描述了中国大陆地区部分CH患者发作的季节特点，本队列患者丛集期发生最常见于春季。丛集期的出现与头痛发生日的气温、昼夜温差、气压、相对湿度等气象因素并未显示出相关性，但发病2周前的相对湿度可能是丛集期前不适症状出现的危险因素。我们的数据显示丛集期在春季最常见，冬季最少见。这与我们2013年研究所描述CH患者丛集期多发生于春季的结果一致[7]。美国一项对1 134例CH患者的调查发现，患者通常在春季或秋季出现丛集发作[10]。2017年韩国的研究显示在有季节性倾向的CH患者中，头痛多发于春季[11]。2014年中国台湾的研究显示秋季最常见丛集发作[12]。印度的CH患者呈现夏季多发、冬季最少见的季节规律[13]。不同地区的研究显示CH发病的季节性特点有所不同，可能与不同地理区域气候条件有关，也可能与研究方法差异有关。

关于CH发病与气象因素相关关系的研究较少，且研究结果也不甚一致。1987年，Kudrow[14]发现日照时间的长短变化与CH的出现频率相关。2004年，一项描述中国台湾地区CH患者发作特征的研究显示月总日照时长数与CH的发生呈负相关[15]。两项研究结果均提示光照对CH发生存在一定影响。2014年，中国台湾的另一项研究为了探讨气温变化对CH发病的影响，总结了所研究患者的季节规律及其相关的气象因素，他们认为温度变量是最重要的天气参数，且温度变化在寒冷或温暖时期之后，由于出现了快速的气温波动，更可能会对丛集期的发生产生启动效应[12]。不同研究显示出不同气象因素对发病的影响。在对我们设置的气象因素进行分析后没有发现差异有统计学意义。

我们的队列中有17.2%的患者存在丛集期前症状，发病2周前的相对湿度可能是这些患者丛集期前症状出现的危险因素。丛集期前症状的出现表明了头痛的累积和进展过程，患者极有可能处于致敏状态并对一般环境变化更敏感，而相对湿度作为一个显著的危险因素可能较其他气象因素起到了更关键的作用，加快了丛集期前阶段向丛集期阶段的过渡。

气象与头痛之间关系的机制尚不完全清楚。由于CH发作典型的昼夜节律和季节规律特点，目前认为CH是一种生物钟节律系统紊乱疾病[16-17]。生物钟系统包括外周生物钟和中央生物钟，外周生物钟由下丘脑前部的中央生物钟调节，也就是视交叉上核[18-20]。视交叉上核的特殊之处在于其能够通过光线校准，进而同步全身的外周生物钟。除了光，还有各种各样的刺激可以进入生物钟网络，包括食物、温度、褪黑素、皮质类固醇和许多其他分子[21-22]。因此，气温、气压、相对湿度等气象因素可能通过影响生物钟系统的启动诱发CH发作。

本研究对中国CH患者进行了多中心研究，确保了研究的代表性。这项横断面观察性研究是中国大陆首个观察丛集期发病与气象之间关系的研究，也是首次调查CH丛集期前症状的出现与气象因素之间相关性的临床研究。然而，由于研究设计采用横断面设计，回忆偏倚是不可避免的。

综上所述，我们的研究初步描述了我国大陆地区 CH 患者发病与气象因素之间的关系。目前多为阴性结果，今后应纳入更多的CH病例，以期有更多的规律性发现。