血清γ-谷氨酰转肽酶及甲胎蛋白对肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌患者预后的影响

赵灵利，王 磊，张 裕，李婷婷

原发性肝癌(PHC)是全球高发的恶性肿瘤，且发病率和病死率呈逐年上升趋势[1]。数据显示，2012年全球恶性肿瘤中PHC发病率排名第六，病死率排名第二，而我国占全球肝癌新发和死亡总数的50%以上[2-3]。PHC发病早期无明显临床症状，将近80%的患者确诊时已发展为中晚期，错失最佳治疗时机[4]，对此类患者采用肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗是延长生存时间的优选手段。对于不同病情PHC患者采用TACE治疗的预后生存情况不尽相同[5-7]。本文通过回顾性分析120例经TACE治疗PHC的临床及随访资料，旨在分析血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及甲胎蛋白(AFP)对TACE治疗PHC患者预后的影响，为临床预后评估提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年2月—2017年2月我院经TACE治疗的PHC 120例，其中男94例，女26例；年龄26～84(61.67±1.20)岁。按照BCLC分期标准均为B期阶段；Child-Pugh分级：A级56例，B级64例。①纳入标准：均符合PHC的诊断标准[8]；均不符合手术切除指征而行TACE治疗；均为首次入院接受检查和治疗。②排除标准：转移性肝癌或出现肝外转移者；TACE治疗后手术或靶向药物治疗者；合并充血性心力衰竭者，心功能大于纽约心脏学会分级2级；合并其他恶性肿瘤者；存在自身免疫系统疾病者；随访期间失访病例；临床及随访资料不完整或缺乏准确性者。本研究经医院医学伦理委员会批准同意。

1.2治疗方法 所有患者行TACE治疗：治疗前禁食6 h，穿刺区域进行常规消毒和麻醉，采用Seldinger法穿刺插管，穿入肿瘤供血动脉，先用奥沙利铂100 mg灌注化疗，然后用雷替曲塞4 mg+碘油5～20 ml混合成乳化栓塞剂，碘油的剂量根据不同患者实际情况选取，最后用明胶海绵颗粒栓塞。

1.3观察指标 对纳入本研究120例PHC的临床及随访资料进行整理分析。收集所有患者的性别、年龄、实验室指标、肿瘤情况、病史、生活史及随访3年生存情况，所有患者生存情况均从TACE治疗结束第2天开始计算，直至患者死亡或随访截止，随访截止日期为2020年2月29日；随访方法为门诊复查及电话随访。统计PHC的1、2、3年生存率，对不同GGT和AFP水平PHC患者的预后生存时间进行分析，并比较不同性别、年龄、肿瘤数目、肿瘤直径、Child-Pugh分级、肝硬化、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、肝炎、饮酒史PHC患者3年总生存率的差异。采用连续监测法检测血清GGT水平，根据PHC患者TACE治疗前血清GGT水平分为GGT升高组(血清GGT≥50 U/L)和GGT正常组(血清GGT<50 U/L);采用酶联免疫吸附试验检测血清AFP水平，以中位数424.85 ng/ml为分界点，将血清AFP≥424.85 ng/ml纳入高AFP组，血清AFP<424.85 ng/ml纳入低AFP组。

2 结果

2.1血清GGT及AFP情况 120例PHC中TACE治疗前血清GGT升高87例，正常33例；治疗前血清AFP≥424.85 ng/ml 92例，<424.85 ng/ml 28例。

2.2不同GGT和AFP水平PHC患者临床特征比较 GGT升高组与GGT正常组的性别、年龄、肿瘤数目、肿瘤直径、Child-Pugh分级、肝硬化、肝炎、血清ALT、总胆红素和白蛋白水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。高AFP组与低AFP组上述指标比较差异也无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同GGT和AFP水平原发性肝癌患者临床特征比较

2.3不同GGT和AFP水平PHC患者预后生存情况比较 120例PHC经TACE治疗后3年总生存率为14.17%。GGT升高组和高AFP组经TACE治疗后1、2、3年生存率分别低于GGT正常组和低AFP组(P<0.05)。见表2和3。

表2 不同GGT水平原发性肝癌患者预后生存情况比较[例(%)]

表3 不同AFP水平原发性肝癌患者预后生存情况比较[例(%)]

2.4影响TACE治疗PHC患者预后死亡的单因素分析 Child-Pugh分级B级、肝硬化、血清GGT升高、高AFP及乙型肝炎PHC患者经TACE治疗后3年总生存率均明显降低(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 影响肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌患者预后死亡的单因素分析(例)

2.5影响TACE治疗PHC患者预后死亡的多因素分析 经多因素Cox比例风险回归模型分析，GGT升高、高AFP及肝硬化是影响TACE治疗PHC患者预后死亡的独立危险因素(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 影响肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌患者预后死亡的多因素分析

3 讨论

PHC在临床上以高恶化率及高病死率著称，起病隐匿为该疾病主要特点，血液和淋巴系统是其早期向肝内及远处播散转移的主要途径。绝大多数PHC患者合并慢性肝病或肝功能损伤，多种原因使大部分PHC患者错失最佳手术治疗时机，最终导致预后较差[9]。TACE是肝功能较好却已失去手术机会PHC患者的较佳治疗方案，具有创伤小、恢复速度快及安全性较高等优点，对于无门静脉主干癌栓的PHC患者而言，可明显延长生存时间和改善生活质量，但也有报道显示，即使处于相同临床阶段的PHC患者采用TACE治疗的预后情况也存在明显差异[10]。

本研究结果显示，120例PHC经TACE治疗后3年总生存率仅为14.17%，与既往相关报道结果基本一致[11-12]。而针对不同临床特征患者预后生存分析可见，Child-Pugh分级B级、肝硬化、血清GGT升高、高AFP及乙型肝炎PHC患者经TACE治疗后3年总生存率均明显降低。由此提示，除肝脏肿瘤本身病变的加重、损伤外，血清GGT及AFP变化也与TACE治疗PHC患者的预后有着密切联系。GGT是一种质膜结合糖蛋白，在人体内分布的常见组织器官为肝、肾、胰腺及肠，其中肝内胆管上皮细胞和肝细胞是该蛋白存在于肝脏中的主要位置，故GGT在临床上常被用于检测肝脏疾病。但有研究显示，血清GGT用于诊断PHC的特异度较低，而关于其是否能有效评估PHC患者预后的临床价值尚需探讨[13]。FABER等[14]研究发现，术前血清GGT升高能够预测患者的不良预后。JU等[15]报道，PHC手术患者病情进展、预后复发及死亡均与血清GGT/ALT比值有着密切联系，比值升高则病情进展更快，血管侵犯越严重，随之预后越差。常中飞等[16]研究证实，GGT是预测TACE治疗PHC患者预后的独立指标。而本文经Kaplan-Meier法分析示，GGT升高组经TACE治疗后1、2、3年生存率低于GGT正常组，进一步经多因素Cox比例风险回归模型分析发现血清GGT升高是影响TACE治疗PHC患者预后死亡的独立危险因素，故认为可将其作为预测及评估TACE治疗PHC患者预后的有效指标。

血清AFP是临床上诊断肝癌必不可少的检验指标，是由胚肝细胞和卵黄囊合成的糖蛋白。曾有研究表明，AFP的升高在促进肿瘤细胞增殖、转移及抵抗淋巴细胞诱导凋亡中起着重要作用[17-19]。既往有OGAWA等[20]研究结果显示，在经射频消融治疗的PHC患者中，AFP水平的急剧上升是导致其无病生存率和总生存率降低的独立危险因素。杨浩洁等[21]对采用TACE治疗PHC患者的资料进行分析发现，血清AFP水平≥400 μg/L可显著增加患者预后死亡风险。本研究结果显示，高AFP水平TACE治疗PHC患者的生存率显著降低，而经多因素Cox比例风险回归模型分析也证实了高AFP是影响TACE治疗PHC患者预后死亡的独立危险因素，故可认为血清AFP水平的监测在TACE治疗PHC患者预后评估中有着重要意义。

综上所述，TACE治疗PHC患者的3年总生存率较低，而GGT升高及高AFP均为影响患者预后死亡的独立危险因素，故在密切观察病情的同时联合监测血清GGT与AFP水平变化更有利于预测和评估PHC患者预后情况。