免疫型肠内营养联合硫普罗宁对放射性肠炎病人免疫及肠黏膜屏障功能的影响

刘国辉 何援越 常学锋 刘旭光

(1吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021；2北华大学附属医院)

放射性肠炎发生与放射的剂量、放疗的方式、放疗的面积直接有关。Simpson等〔1〕研究显示，小肠承受放射剂量≥45 Gy照射的体积(V45)与提高急性胃肠道不良反应的发生率有显著关系；同时发现，小肠照射的体积(V45)每减少100 cm3，肠管放射性损伤的发生率可降低约50%。有腹部手术史的病人放疗时会增加放射性肠炎发生的可能性，这可能与腹部手术后局部肠管粘连而同时被固定于某个位置有关，这是因为在放射治疗过程中这部分肠管因位置固定会接受更多的照射剂量，早期放射性肠炎治疗方法有免疫营养支持同时调节肠道菌群、抗炎药物及抗菌药物的应用、给予肠道黏膜修复药物、抗氧化剂及生长抑素的应用〔2，3〕等。

随着胃、肠道肿瘤病人发病率不断增高〔4，5〕，放射治疗的病人持续增多，放射性肠炎发病率亦不断增多，放射性肠炎发生后病人肠屏障功能受损，早期肠黏膜通透性增加、肠黏膜糜烂、溃疡，如没有及时治疗晚期可致肠梗阻、肠道畸形、肠穿孔等严重并发症的发生〔6〕，因而放射性肠炎早期治疗显得尤为重要。对早期放射性肠炎本研究尝试以免疫肠内营养联合硫普罗宁、抗炎药物、抗菌药物及生长抑素，效果较为满意。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取吉林大学白求恩第一医院放疗科2018年10月至2020年12月入院治疗的放射性肠炎病人42例，男24例，女18例，年龄34～69岁。原发病：直肠癌12例，宫颈癌术后12例，膀胱癌术后7例，前列腺癌术后6例，卵巢癌术后5例。病人癌肿切除后均行放射治疗，放疗剂量：50～80(48±12)Gy。临床症状以轻度腹痛、恶心伴有呕吐或轻度腹泻伴少量黏血便为主，选取的42例病人均无明显的腹膜刺激征。42例病人均肠镜检查显示：局部肠黏膜中度以上的充血、水肿，有3～4处小溃疡，大部分病人局部肠黏膜质脆、触之易出血；病理形态学检查显示炎性细胞增生、绒毛缩短，部分病例上皮细胞脱落，血管内膜下可见较大的泡沫细胞。将病人随机分为肠内营养组及肠外营养组，两组各21例，两组行同热量、等氮营养治疗。肠内营养组，男12例，女9例，年龄(52.48±8.91)岁，轻度放射性肠炎病人11例，中度10例，均无明显腹膜刺激征，营养状况中等偏差；肠外营养组，男12例，女9例，年龄(51.98±8.72)岁，轻度放射性肠炎病人10例，中度11例，均无明显腹膜刺激征，营养状态中等偏差。两组性别、年龄、病情状况及营养状况差异无统计学意义(P>0.5)，具有可比性。

1.2营养支持方法 肠内营养组给予整蛋白型肠内营养剂(粉剂)(能全素，德国Milupa GmbH公司产品，每盒320 g)温开水稀释后加入深海鱼油(陕西赛恩生物科技有限公司)5 g，添加谷氨酰胺(上海华尔曼科技有限公司)强化免疫。口服或鼻饲管滴入，按着35 kCal/(kg·d)给予总热量，非蛋白质热氮比125∶1。肠外营养组行外周静脉置管，营养袋选用华瑞制造的脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、注射用水溶性维生素(水乐维他)、脂溶性维生素注射液(维他利匹特)、多种微量元素注射液(Ⅱ)(安达美)各1支，按着35 kCal/(kg·d) 的总热量，使非蛋白质热氮比为125∶1为原则。两组病人治疗过程均禁食水，早期两组均给予硫普罗宁(远大医药中国有限公司)0.2 g加入0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液250 ml，静脉滴注，1次/d，直至症状缓解；均给予生长抑素(成都圣诺生物制药有限公司产品)每小时25 μg速度静脉均匀泵入，直至呕吐症状、腹泻症状消失；均给予依替米星(常州方圆制药有限公司产品)100 mg，每日两次加入盐水静滴。

1.3检测指标 于营养治疗前和营养治疗后晨起抽取两组病人外周静脉血，使用国产的CD3FITC/CD4PE和CD3FITC/CD8PE双染试剂及流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+；采用紫外比色法检测血清二胺氧化酶(DAO)的活性；采用终点显色法检测血清内毒素含量；采用比色法测定D-乳酸含量。

1.4统计学方法 采用SPSS21.0软件进行正态性分布检验、独立样本t检验。

2 结 果

2.1免疫指标比较 两组营养治疗后14 d血液CD3+、CD4+细胞阳性数及CD4+/CD8+均较营养治疗前显著升高，肠内营养组明显较肠外营养组高(P<0.01)。见表1。

表1 两组营养治疗前后免疫指标比较

2.2两组营养治疗前及营养治疗后14 d肠黏膜屏障功能受损指标比较 两组营养治疗14 d DAO活性、内毒素及D-乳酸含量较营养治疗前均显著降低(P<0.05)，肠内营养组降低程度均明显优于肠外营养组(P<0.01)。见表2。

表2 两组营养治疗前后肠黏膜屏障功能受损指标比较

2.3出院16个月后两组随访情况 随诊发现肠内营养组放射性肠炎有1例复发；肠外营养组有5例复发，其中1例出院6个月后出现肠梗阻症状，增强CT显示盆腔处小肠局部肠管管壁增厚、管腔变窄，经禁食水、胃肠减压、抗感染、肠外营养等治疗，症状好转，9个月后梗阻症状再次出现，行手术治疗：狭窄肠管略扩大切除、端端吻合。其余两组首次复发病例均经免疫增强肠内营养治疗好转。两组各死亡2例，原因为癌种广泛扩散转移消耗致死。

3 讨 论

急性放射性肠炎是腹腔癌肿放射治疗后的肠道并发症，其发病机制与肠管的过量照射导致机体肠道免疫屏障、化学屏障、物理屏障受损密切相关〔7〕。在射线的过量照射下，肠壁局部毛细血管内皮细胞及肠道上皮细胞出现损伤、凋亡、坏死、脱落，肠黏膜细胞受损，正常增殖细胞减少，引起肠绒毛缩脱落，致肠道黏膜出现充血、水肿。肠道黏膜层浸有大量嗜酸性细胞和淋巴细胞，毛细血管及小淋巴管扩张，血管通透性增强，局部肠壁有丝分裂细胞锐减，随着时间推移肠黏膜绒毛逐渐变短、吸收面积逐渐缩小，肠黏膜屏障受损，肠黏膜通透性增强，细菌移位、炎症反应发生，继之肠黏膜炎症性糜烂、溃疡相继出现〔8〕，如不及时有效的治疗，会造成肠管畸形、肠穿孔等，后果严重。Li等〔9〕认为放射性肠炎病人实施肠内营养行之有效，能明显减轻较为严重的炎症性应激反应。研究认为〔10，11〕肠内营养能明显的抑制蛋白质的分解、有利于蛋白质的合成，降低肠黏膜的通透性，抑制细菌移位，减低血液中的内毒素、D-乳酸的含量及DAO的活性，有助于增强机体免疫力，减轻肠黏膜的破坏、损伤，有助于肠黏膜的修复。鱼油中含有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等物质，可以辅助降低机体内三酰甘油浓度，能抑制炎性因子对肠黏膜细胞的刺激〔12，13〕，对抗炎有一定的疗效，因而可以间接提高机体免疫功能，其机制与鱼油阻断内皮细胞内信号传导有关〔14〕。谷氨酰胺是核酸和蛋白质合成的供氮体，促使放射受损的肠黏膜上皮细胞DNA的合成，促进放射受损黏膜的修复，保持肠壁结构的完整性，有效地减少肠道细菌的移位〔15，16〕。放射性肠炎的发生、发展的机制复杂。首先，正常肠黏膜组织被过量辐射后，黏膜细胞内的水分子产生大量的自由基。自由基能使细胞DNA断裂和蛋白质等大分子严重受损，引起细胞的凋亡〔17，18〕；其次，辐射激活的自由基可上调胶原蛋白基因和纤维蛋白基因表达，最终导致被辐射段肠壁纤维化及闭塞性动脉内膜炎的发生〔19〕，引起肠道上皮细胞和血管内皮细胞较为严重的炎性水肿、坏死等一系列氧化应激反应，继而引起后续的细胞的严重受损。抗氧化剂具有清除自由基的作用，可用于放射性肠炎的治疗〔20，21〕。抗氧化剂可减少肠道组织辐射损伤后细胞氧化应激反应程度〔22〕，减少较大剂量的放疗引起肠壁轻度纤维化，改善和减轻放射性肠炎症状〔23〕。硫普罗宁是一种新型的含巯基抗氧化剂，可通过巯基与自由基的可逆性结合，清除大量的自由基，对正常的组织细胞有很好的保护作用。临床可用于多种肝病的治疗和重金属中毒解救治疗，也用于防治放化疗所致毒副反应〔24〕。研究结果显示免疫增强型肠内营养能调节放射性肠炎病人免疫功能，提高其免疫力；降低肠黏膜屏障的损伤程度，并可能对肠屏障功能有适当的修复作用。这与相关研究大致相符〔8，10〕。本研究选取的42例病人均无明显的腹膜刺激征，无肠梗阻症状，均为相对早期的放射性肠炎病人，以免疫增强型肠内营养支持治疗确有效果。但对于较重的此类病人，如出现肠壁纤维化、肠管形态的改变、出现较严重的肠梗阻症状、出现腹腔内脓肿、明显的腹膜炎症状等等，本研究尚未进行这方面重点的研究，治疗的效果不详，考虑应手术治疗。

本研究随访结果发现免疫增强型肠内营养能调节放射性肠炎病人免疫功能，提高其免疫力；降低肠黏膜屏障的损伤程度，因而降低放射性肠炎复发率。

放射性肠炎的治疗需要多种手段，如中医中药治疗、中西医结合治疗〔25，26〕、应用激素治疗、美沙拉秦抗溃疡治疗〔27〕、抗氧化治疗〔28〕等，虽然取得了一定的疗效，但均无确切的、理想的治疗效果，我们以免疫增强型肠内营养支持及联合硫普罗宁、抗炎药物及抗菌药物及生长抑素治疗较早期的放射性肠炎病人取得了较为满意的结果。但缺乏高质量的循证医学证据。由于本研究样本量不足，这个结论还须大样本量继续研究支持，需要更长时间的随访研究免疫增强型肠内营养支持及联合硫普罗宁对放射性肠炎治疗的远期效果，同时还要增加在肠黏膜的组织、病理学上的深入研究。