雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌临床疗效

谢兴旺 柯超 周红见 裴胜利

(武汉市第三医院胃肠外科，湖北 武汉 430060)

结直肠癌是一种比较多见的消化系统疾病，早期临床症状主要为排便异常、腹痛、腹胀、进行性消瘦等，发病隐匿。因此，一旦发现，病情往往已发展至中晚期〔1〕。目前，化疗是治疗晚期结直肠癌的主要方法之一。但老年患者多合并多种内科疾病，且其免疫功能低下，化疗耐受性弱，因此易增加化疗风险。雷替曲塞主要通过抑制胸腺嘧啶合成酶活性进而抑制癌细胞生长，是一种抗叶酸制剂〔2〕。西妥昔单抗可特异性结合肿瘤细胞膜表面的表皮生长因子受体，拮抗肿瘤细胞生长、转移，加快肿瘤细胞凋亡，从而提升临床疗效〔3〕。贝伐珠单抗是一种临床常用的化疗药物，可抑制内皮细胞迁移、增殖，阻断新生血管生成，抑制肿瘤细胞增殖〔4〕。本文拟分析雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月至2021年1于武汉市第三医院胃肠外科收治的80例晚期结直肠癌患者，根据治疗方法的不同，采用随机数字表法分为两组各40例，甲组采用雷替曲塞联合西妥昔单抗治疗，乙组采用雷替曲塞联合贝伐珠单抗治疗。甲组男27例，女13例，平均年龄(65.68±3.96)岁；乙组男29例，女11例，平均年龄(65.54±3.81)岁。两组一般资料差异，无统计学意义(P>0.05)。纳入标准〔5,6〕：肠镜及病理活检确诊为Ⅳ期结直肠腺癌〔7〕；年龄60～75岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0 或1分；经CT、磁共振成像(MRI)确认初诊有单纯肝转移，至少有1个可测量的靶病灶；入组前1 w内血常规及脏器功能正常；既往未接受过手术或辅助化疗；预期生存超过6个月；无完全性肠梗阻、消化道出血等；心电图基本正常；无化疗禁忌证；患者均署知情同意书，且已获得医院伦理委员会审核。排除标准：研究所用药物过敏者；合并其他恶性肿瘤者；血栓史、恶性高血压、消化道穿孔史、活动性出血、肠梗阻史；合并精神疾病者；血常规、肝肾功能、心功能显著异常者。

1.2治疗方法 入院后，所有患者给予常规对症治疗和化疗。予以100 mg/m2奥沙利铂(成都长青制药有限公司，国药准字H20020647)静滴2 h；然后200 mg/m2亚叶酸钙(青海夏都医药有限公司，国药准字H20041411)，400 mg/m2氟尿嘧啶(紫光古汉集团衡阳制药有限公司，国药准字H20050010)，3 mg/m2雷替曲塞(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20213097)静滴。

甲组在此基础上予以西妥昔单抗(Merck Europe B.V，注册证号S20171039)，首次给药剂量为 400 mg/m2，静滴2 h，以后每周 250 mg/m2，静滴1 h，2 w为1个周期。乙组在此基础上予以7.5 mg/kg贝伐珠单抗〔Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注册证号S20170036〕静滴1.5 h，如耐受性良好下一次滴注时间缩短为1 h，2 w为1个周期。所有患者持续治疗12个周期，直至出现疾病进展(PD)或毒性不可耐受。

1.3观察指标 (1)分析两组临床疗效。根据实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST)〔8〕，完全缓解(CR)：病灶全部消失；部分缓解(PR)：病灶长径总和降低30%以上；疾病稳定(SD)：病灶长径总和下降低于30%，或病灶长径总和提高低于20%；疾病进展(PD)：病灶长径总和提高超过20%或出现新病灶。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。(2)治疗前、治疗后6个周期检测两组血清肿瘤标志物水平：采集患者空腹静脉血5 ml，检测血清癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC)，采用酶联免疫吸附试验检测。试剂盒均购自优利科(上海)生命科学有限公司，严格按照说明书流程操作。(3)治疗前、治疗后6个周期评估两组卡氏功能状态(KPS)评分〔9,10〕，满分100分，分数越高表示患者生活质量越好。(4)对比两组1年生存期、疾病进展时间。(5)观察两组不良反应发生情况，包括胃肠道反应、骨髓抑制等。

1.4统计学处理 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗后，甲组临床总有效率(42.50%，CR 0例，PR 17例、SD 16例、PD 7例)低于乙组(55.00%，CR 1例，PR 21例、SD 12例、PD 6例)，但差异无统计学意义(χ2=1.25，P=0.26)。

2.2两组治疗前后血清CEA、SCC水平比较 治疗前，两组血清CEA、SCC水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组均明显降低(P<0.05)；而组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血清CEA、SCC水平比较

2.3两组治疗前后KPS评分比较 治疗前，甲组和乙组KPS评分〔(68.91±6.46)、(68.29±5.33)分〕差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个周期，两组均明显升高〔(77.43±5.21)、(76.98±5.38)分；均P<0.05〕；而组间无统计学差异(P>0.05)。

2.4两组1年生存期与疾病进展时间比较 甲组与乙组1年生存期〔(10.86±1.22)、(10.78±1.26)个月〕与疾病进展时间〔(7.34±0.83)、(7.05±0.90)个月〕差异无统计学意义(t=0.29、1.50，P=0.77、0.14)。

2.5两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组不良反应发生率比较(n=40，n)

3 讨 论

结直肠癌的发生与饮食、便秘、遗传等因素有关，在恶性肿瘤中其发病率居第三位，约占发病人群的10%；死亡率居第五，约占发病人群的8%〔11〕。晚期治疗的主要目的是延长患者生命，而化疗是治疗晚期结直肠癌的主要手段之一。雷替曲塞能明显抑制胸苷合酶，可用于治疗中晚期结直肠癌，具有给药简便、有效的优势〔12〕。贝伐珠单抗是治疗结直肠癌的主要药物之一，可干扰肿瘤细胞供血血管，抑制肿瘤扩散；还可抑制新的肿瘤血管形成，阻断肿瘤组织的营养供应，减缓或阻止肿瘤生长及侵袭，是一种血管内皮生长因子受体抑制剂〔13，14〕。西妥昔单抗可与肝脏、皮肤等的表皮生长因子受体抗体结合，使其抗体受体复合物内在化，并促使其从血液循环中清除，是一种抗表皮生长因子受体抗体药物〔15〕。

目前，结直肠癌的分子靶点对表皮生长因子受体、血管内皮生长因子的研究最多〔16，17〕。而贝伐珠单抗是一种抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体，西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体的单克隆抗体。董明君等〔2〕、吴雯〔11〕研究结果显示，雷替曲塞联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的疗效明显，且患者能耐受不良反应。刘俊宝等〔18〕研究也显示，雷替曲塞联合贝伐珠单抗治疗结直肠癌的有效率稍高于联合西妥昔单抗。相关研究中〔19〕，143例转移性结直肠癌患者接受8个周期的诱导化疗后，分别接受西妥昔单抗和贝伐珠单抗维持治疗，随访10个月后，两组无进展生存率分别为50.8%和40.4%，且长期持续西妥昔单抗治疗可能产生继发性耐药。本研究结果表明雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床疗效相当，与李东玲等〔20〕的研究结果相似。但能够论证该研究结果的相关资料较少，且本研究样本量较小，数据存在一定不足，后续有待进一步研究证实。

综上，雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床疗效相当，且可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，减少不良反应发生，提高生存质量。