乌司奴单抗治疗克罗恩病的临床研究进展

赵新，王英德

克罗恩病（CD）是一种病因未明的慢性消化道炎症性疾病，在世界范围内的发病率和流行率呈上升趋势，CD 的发病机制可能与遗传易感性、环境和肠道菌群改变等复杂因素相互作用引起的免疫反应失调相关［1］。CD 病情反复、多次住院及手术严重影响患者生活质量，给其家庭及社会带来沉重的经济压力和医疗负担［2］。糖皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）制剂存在增加感染、发生恶性肿瘤的风险及疗效有限的缺点［3-5］。随着新型生物制剂的出现，CD 的治疗选择也在不断增加。乌司奴单抗是一种新型抗白介素（IL）-12/23 的单克隆抗体，2020 年在我国首次获批上市用于诱导和维持CD 的缓解，限于乌司奴单抗的临床应用时间尚短、临床经验不足，本文就乌司奴单抗治疗CD 的作用机制、临床疗效、安全性、失应答（LOR）及治疗调整做一综述，以期为乌司奴单抗的临床应用提供指导。

1 文献检索策略

计算机检索PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台相关文献，检索时间设定为2015 年1 月至2022年5 月（其他更早时间文献为支持文中论点所需），中文检索词包括：（1）“乌司奴单抗”和“克罗恩病”；（2）“乌司奴单抗”和“炎症性肠病” 和“疗效” ；（3）“乌司奴单抗”和“炎症性肠病”和“安全”；（4）“乌司奴单抗”和“炎症性肠病” 和“失应答”或“无应答”。英文检索词包括：（1）“Ustekinumab”and “Crohn's disease”；（2）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease” and “effectiveness” or“efficacy”；（3）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease”and“safety”；（4）“Ustekinumab” and “inflammatory bowel disease”or “loss of response”or“nonresponse”。纳入标准：（1）与本文主题密切相关；（2）研究设计方案严谨；（3）优先选择纳入高时效性文献，即2015年1 月至2022 年5 月的文献，部分经典的观点适当放宽时间限制。排除标准：（1）与本文主题相关性不强；（2）研究数据不详细；（3）重复性研究。

2 CD 研究现状

炎症性肠病（IBD）是一组病因未明的慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和CD。CD是一种肉芽肿性疾病，从口腔至肛门各段消化道均可累及，以末端回肠及邻近结肠为主。近年来，全球IBD 发病率呈逐年上升趋势，虽然欧美国家的发病率趋于稳定，但在非西方国家尤其亚洲、南美洲等地区发病率仍处于上升阶段［6-7］。CD 具有缓解期长短不一与活动期反复发作的临床特征，炎症迁延不愈者可出现肠梗阻、消化道穿孔、出血甚至癌变等并发症。然而目前尚无治愈方法，临床上常用的治疗药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等。

CD 治疗目标不仅是改善临床症状，关键是达到黏膜愈合或组织学缓解。传统药物不能改变疾病的自然进程，阻断潜在的炎症进展，更不能达到“靶向治疗”的目标［8］。生物制剂通过选择性作用于特定靶点，控制体内的炎性反应，从而改善临床症状，达到内镜下、影像学、生化及组织学改善或缓解。TNF-α 制剂中的英夫利昔单抗（Infliximab，IFX）是最早用于治疗CD，也是国内目前使用最广泛的生物制剂，有研究表明，约2/3 的患者由于原发性适应答（PLOR）、继发性失应答（SLOR）或不良反应等而停止抗TNF-α 治疗［9-10］，所以需要早期识别并及时选择其他有效治疗。此外，目前临床常用的新型生物制剂包括抗整合素制剂、抗IL-12/23 制剂及Janus 激酶（JAK）抑制剂等小分子药物。本文旨在介绍抗IL-12/23 制剂代表药乌司奴单抗治疗CD 的临床研究进展。

3 乌司奴单抗的作用机制

IL-12 和IL-23 是IL-12 家族的重要成员，存在于肠道黏膜和全身多个器官系统［11］。在CD 的发病过程中，肠道微生物通过刺激树突状细胞和巨噬细胞产生过多的IL-12 和IL-23，进一步刺激Th1、Th17 和Th22 等多种效应T 淋巴细胞的增殖分化，从而发挥促炎作用［12-13］。乌司奴单抗是一种人源化单克隆IgG1 抗体，能够特异性结合IL-12/IL-23 的p40 亚基，阻止其与NK 细胞或T 淋巴细胞表面高亲和力受体IL-12Rβ1 结合，从而抑制细胞因子的信号传导和多种效应细胞的进一步激活，对肠道及肠外炎性反应均有抑制作用［14］。

4 乌司奴单抗的临床疗效

UNITI 系列研究是一组在全球开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，评估了乌司奴单抗治疗中重度CD 患者的疗效，无论是抗TNF-α 治疗失败（UNITI-1，n=741），还是传统治疗失败的CD 患者（UNITI-2，n=628），在诱导缓解期，分别接受不同剂量的乌司奴单抗（130 mg 或6 mg/kg）治疗，第6 周乌司奴单抗组临床应答率均高于安慰剂组（UNITI-1：34.3% 与21.5%，33.7% 与21.5%，P ≤0.03；UNITI-2：51.7% 与28.7%，55.5% 与28.7%，P＜0.01）；诱导治疗有效的患者进入维持治疗阶段（IM-UNITI，n=397），患者分别接受乌司奴单抗或安慰剂90 mg 皮下注射，乌司奴单抗组（1 次/8 周或1 次/12 周）44 周的临床缓解率均高于安慰剂组（53.1%与35.9%，P=0.005；48.8%与35.9%，P=0.04），表明乌司奴单抗对抗TNF-α 治疗或传统治疗失败患者仍然有效［15］。

RUTGEERTS 等［16］收集上述研究数据，发现乌司奴单抗可降低CD 简化内镜活动性评分（SES-CD），并诱导内镜下疾病缓解。从诱导基线水平至第8 周，乌司奴单抗组的SES-CD 评分比安慰剂组降低更多（2.8 分与0.7 分，P=0.012），在维持治疗期，按剂量进行亚组分析，比较第44 周SES-CD 较基线水平的下降值，每8 周皮下注射90 mg 组下降值最大（3.1 分，P=0.107），高于每12 周组及安慰剂组，结果表明1 次/8周皮下注射乌司奴单抗更有助于达到内镜下缓解，有更好的临床结局。LI 等［17］收集Ⅲ期试验中的251例CD患者的临床数据，分别在乌司奴单抗治疗的第0 周、第8 周和第44 周内镜下从回肠、结肠脾曲和直肠各收集2 个组织样本（每位患者共收集18 个样本），并应用全球组织活动度评分（GHASs）评估组织活动度，分析数据发现，乌司奴单抗诱导治疗后的第8 周，患者平均GHASs 显著降低〔从（10.4±7.0）分到（7.1±5.9）分，P＜0.001〕，而接受安慰剂的患者平均GHASs 无统计学差异〔从（9.2±6.4）分到（7.8±6.2）分〕。研究发现维持期每8 周接受乌司奴单抗治疗的患者组织炎症改善比例最高，更有助于达到肠道黏膜愈合。

IM-UNITI 长期随访研究［18］（LTE）探索乌司奴单抗治疗CD 患者的长期疗效，这项长达5 年的研究评估了维持缓解期皮下注射乌司奴单抗的临床疗效和免疫原性，结果表明，第252 周，LTE 中每12 周组45.2%和每8 周组54.9%的患者达到临床缓解；治疗过程中进行血药浓度监测，每8 周组患者的血清乌司奴单抗浓度大约是每12 周组的3 倍。也有研究发现，无论是否联用免疫抑制剂，乌司奴单抗抗药抗体（ADAs）的发生概率很低，仅有5.8%的患者在1 次或多次就诊中出现ADAs 阳性，由此可见，维持期皮下注射乌司奴单抗可有效维持CD 长期临床缓解，且不易产生ADAs［19］。

5 乌司奴单抗在真实世界中的临床疗效

乌司奴单抗可以有效诱导并维持中、重度CD 临床缓解，已在多项真实世界研究中得到证实。BIEMANS等［20］开展的一项前瞻性队列研究证明了乌司奴单抗在真实世界中的疗效和安全性，这项研究纳入221例CD患者，其中98.6%经历过抗TNF-α 治疗失败，48.6%曾经历维得利珠单抗治疗失败，结果发现第24 周和52周的无激素临床缓解率分别为38.2%和37.1%。此外，在治疗过程中，有33.9%的患者因治疗反应欠佳（70.7%，n=53）或LOR（8.0%，n=6）或不良反应（10.7%，n=8）而停用乌司奴单抗治疗，与每12 周给药相比，按每8 周计划给药停药率更低（42.6% 与20.0%，P=0.01）。尽管部分患者经历过两种生物制剂治疗失败，乌司奴单抗仍可作为第三种生物制剂有效诱导临床缓解。日本和匈牙利等国家开展的多项研究也进一步证实，除了对抗TNF-α 治疗失败的患者有效，乌司奴单抗对抗整合素制剂治疗失败者仍然有效，且药物相关的严重不良反应及重度感染的发生率均较低［21-22］。

姚嘉茵等［23］开展的多中心回顾性研究，评估了乌司奴单抗治疗难治性CD 的短期临床疗效，治疗第8 周和第16/20 周的临床缓解率分别为72.2%和88.9%，第16/20 周内镜缓解率为28.6%，内镜应答率为78.6%，另外，第8 周和第16/20 周时患者的体质指数（BMI）、白蛋白及血红蛋白均较第0 周明显增加（P＜0.05），C反应蛋白（CRP）水平较第0 周明显下降（P＜0.05），表明乌司奴单抗不但可以在短期改善难治性CD 患者的临床症状，诱导内镜下黏膜缓解，还可以减轻机体的炎症负荷，改善患者的营养状态。美国一项真实世界研究表明，应用乌司奴单抗治疗可显著提高患者IBD 生存质量量表（IBDQ）评分，改善生活质量［24］。一项随访时间长达2 年的前瞻性队列研究表明，规律应用乌司奴单抗治疗104 周后，约1/3 患者达到无激素临床缓解［25］，长期应用乌司奴单抗，不但不会增加感染及不良事件发生率，还可以减少激素的临床应用［26］。

荷兰CD 和结肠炎中心（ICC）由荷兰8 个学术研究中心和3 个非学术研究中心组成，该机构建立的目的是评估IBD 治疗的疗效性、安全性及应用情况。ICC开展了一项前瞻性研究，主要为评估乌司奴单抗和维得利珠单抗在抗TNF-α 治疗失败CD 人群中的疗效，在荷兰15 家医院中开展长达2 年的随访，结果显示，乌司奴单抗治疗第52 周无激素临床缓解率为45.8%，生化缓解率〔定义为CRP＜5 mg/L，粪钙卫蛋白≤250 μg/g〕为34.9%，维得利珠单抗治疗第52 周的无激素临床缓解率26.8%，生化缓解率为19.2%。同时，采用倾向性评分法对患者进行配对，间接比较乌司奴单抗和维得利珠单抗的真实世界疗效，结果显示乌司奴单抗治疗CD 第52 周的临床缓解率〔46.4%与29.0%，比值 比（odds ratio，OR）=2.58，95%CI（1.36，4.90），P=0.04〕和生化缓解率〔40.5%与21.6%，OR=2.34，95%CI（1.10，4.86），P=0.027〕均高于维得利珠单抗组，表明与维得利珠单抗相比，乌司奴单抗治疗CD 有更好的疗效，且安全性无差异［27］。另一项回顾性研究证明，与硫唑嘌呤相比，乌司奴单抗在预防CD 外科术后内镜复发方面更有效［28］。

6 乌司奴单抗的安全性

乌司奴单抗在治疗CD 方面具有良好的安全性，UNITI 系列研究［15］报道的不良事件包括关节痛、头痛、恶心、发热、鼻咽炎、腹痛、疲劳及感染等。SANDBORN 等［18］研究结果表明，从第0～252 周，安慰剂组和乌司奴单抗联合组的不良事件发生率相似，在所有进入LTE 的患者中，乌司奴单抗联合组恶性肿瘤发生率（1.06/100 人年）与安慰剂组（1.7/100 人年）相当。与抗TNF-α 制剂不同，长期应用抗TNF-α 制剂治疗会增加IBD 患者感染结核的风险［5］，而这项长达5 年的研究发现长期应用乌司奴单抗不会增加患者发生过敏、迟发性超敏反应、机会感染、恶性肿瘤及死亡的风险，多项真实世界研究证实了乌司奴单抗治疗CD 的安全性［20，26］。

7 乌司奴单抗治疗LOR 及治疗调整

治疗LOR 包括PLOR 和SLOR，PLOR 又称为原发性无应答（PNR）是指对生物制剂初始诱导治疗无反应或无应答，即诱导缓解治疗结束时仍无反应，可能是药动学或药效学原因，药动学PNR 可能与免疫或非免疫介导的药物清除增加相关，如高炎症负荷状态；当活动性疾病持续存在而不受治疗性药物浓度影响时，可能会发生药效学上的PNR，这意味着疾病的病理生理学是由另一种炎症途径驱动［29］。此外，部分对初始治疗有反应，而随着时间的推移逐渐失去应答的现象称为SLOR，有学者认为，SLOR 与血清药物谷浓度、ADAs 及自身抗体的产生、高炎症水平等因素相关［30］。一项Meta 分析提出，对乌司奴单抗初始治疗有反应的CD 患者发生SLOR 的风险为每人每年21%［31］。由于LOR 引起的停药现象在CD 生物制剂治疗中很常见，一项多中心的回顾性研究表明，乌司奴单抗治疗1 年后的停药率约为38.8%［32］。

目前尚无针对乌司奴单抗发生LOR 的标准调整方案，借鉴抗TNF-α 的治疗经验，发现规律行治疗性药物监测（TDM）可以为UC 和CD 治疗提供临床指导［33-35］。我国一项多中心研究发现，乌司奴单抗血清谷浓度大于1.12 μg/ml 与第16/20 周内镜下疾病缓解相关［36］；有学者认为CD 的临床缓解和内镜下疗效与乌司奴单抗血清谷浓度呈正相关［37］，克罗恩病疾病活动指数（CDAI）评分与药物血清谷浓度呈负相关；一些危险因素，如既往抗TNF-α 治疗失败、肠道病变广泛、深度溃疡、严重营养不良、高水平的CRP 和红细胞沉降率等，与低血清药物浓度和治疗效果不佳相关［38］，提前识别危险因素，及时开展TDM，有助于达到临床缓解。还有学者认为，在诱导缓解过程中的前瞻性TDM 有助于及时发现生物制剂治疗的PNR［39］，适时优化治疗。

与抗TNF-α 制剂相比，乌司奴单抗免疫原性更低，规律应用乌司奴单抗治疗1 年的ADAs 阳性率为2.3%［38］。IFX 联合免疫抑制剂可降低IFX 的免疫原性，改善临床预后，疗效优于单药治疗，已经被多项研究及分析证实［40-42］。而乌司奴单抗联合免疫抑制剂不会增加临床疗效，一项前瞻性真实世界研究［20］发现，乌司奴单抗联合免疫抑制剂组（硫嘌呤类或甲氨蝶呤）和单药组第52 周的无激素临床缓解率分别为40.6%和36%，差异无统计学意义（P=0.43），值得注意的是，这项研究中出现严重感染的患者均同时接受免疫抑制剂治疗。因此，乌司奴单抗联合免疫抑制剂不但对降低免疫原性及改善LOR 无益，还会增加感染和诱发肿瘤的风险［43］。

目前，CD 治疗中推荐乌司奴单抗维持方案是每8周或12 周皮下注射90 mg，然而在治疗过程中，部分患者会出现治疗效果不佳或LOR 的情况，一些研究评估了强化治疗的疗效，结果表明将维持期治疗间期缩短至4 周，约2/3 的患者可以重新获得临床应答［43］。针对部分已经将间期缩短至4 周而临床疗效欠佳的患者，重新静脉诱导可使超过1/2 患者重新获得临床应答或缓解［44］。此外，有学者认为，肛周病变、既往应用阿片类药物及当前使用糖皮质激素是强化治疗后仍然失败的危险因素［45］。上述研究表明，强化治疗（缩短治疗周期或重新静脉诱导）对LOR 患者重获临床应答或缓解有效，此外，尽早识别危险因素，并及时调整治疗方案，有助于改善疾病预后，减少外科手术及并发症发生的风险。

一项Meta 分析提出双生物制剂或联合小分子药物的治疗方法，这为出现LOR 的难治性CD 患者提供一种新的治疗选择，该研究纳入30 项研究的279例患者，通过联合生物制剂治疗重新诱导疾病缓解，最常见的联合包括抗TNF-α 制剂和抗整合素制剂（41%），乌司奴单抗和抗整合素制剂（19%），第32 周的临床和内镜缓解率分别为59%〔95%CI（42%，74%）〕和34%〔95%CI（23%，46%）〕，治疗期间及随访过程中的不良反应及严重不良事件发生率分别为31%〔95%CI（13%，54%）〕 和6.5%〔95%CI（2.1%，13.1%）〕［46］。YANG 等［47］的回顾性研究表明双生物制剂治疗与临床、血清标记物和内镜下缓解相关，这项研究纳入22例难治性CD 患者，其中91%有肠道外科手术切除史，50%有肛瘘病史，之前失败的生物制剂中位数为4。尽管这项研究的局限性在于其为回顾性设计，但是有对内镜及血清标志物规范评估，限于样本量少，将来仍需要更多随机对照研究、真实世界研究及长期随访来评估其疗效性及安全性。对于多种生物制剂治疗的难治性CD 患者，治疗选择是有限的，不能达到临床应答或缓解严重影响了生活质量，反复性肠切除术可能导致短肠综合征、胆源性腹泻及营养缺乏等并发症［48-50］，所以同时使用针对不同炎症途径的双生物制剂治疗是一种新方法，为难治性CD 患者调整治疗方案提供了新选择。

8 小结与展望

随着IBD 基础及临床研究的不断深入，批准用于治疗IBD 的生物制剂种类不断增多，治疗目标也在从临床缓解，向黏膜愈合或组织学缓解转变。但是生物制剂发生PLOR 或SLOR 的比例仍然较高，长期应用生物制剂治疗的临床缓解率或临床应答率仍不甚满意，怎样克服这些问题成为当前IBD 治疗的重点，一方面需要研发更多不同机制的新药，另一方面也需要制订综合性个体化的治疗策略，探索IBD 治疗的新方向。乌司奴单抗作为一种新型抗IL-12/23 的生物制剂，有着起效快、疗效显著和安全性高的优势，可以用于治疗传统药物或抗TNF-α 治疗失败的中、重度CD，欧美国家的指南推荐乌司奴单抗可以作为治疗中、重度CD 的一线选择。乌司奴单抗可以有效诱导并长期维持临床缓解、内镜下缓解、生化缓解甚至组织学缓解，为难治性CD 患者提供了一种选择。但限于临床应用时间较短，存在临床经验不足等问题。随着乌司奴单抗的广泛应用，部分患者可能出现的LOR，规律行治疗药物浓度监测有助于及时调整治疗方案，适时剂量强化治疗可以让患者重获临床应答或缓解，双生物制剂或联合小分子药物的治疗方法，也为难治性CD 患者提供了一种新的选择，但需要更多临床研究及真实世界的随访数据支持。

作者贡献：赵新、王英德进行文章的构思及设计；赵新进行文献检索及资料整理、归纳、分析等，撰写论文初稿；王英德负责论文最终稿的修订、论文质量控制及审校，对论文整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。