革兰阳性菌与革兰阴性菌致颅脑损伤术后肺部感染相关因素分析

李红恩 脱鸣富

(1 甘肃医学院，平凉 744000；2 甘肃医学院附属医院，平凉 744000)

肺部感染是颅脑损伤术后常见的并发症，也是影响患者预后的重要影响因素之一。调查显示，颅脑损伤术后肺部感染发生率约为19.9%～33.50%，颅脑损伤病死率约为17%～40%，而合并肺部感染者其病死率达到50%～85%[1-2]。革兰阴性菌是引起颅脑损伤术后肺部感染的常见病原菌，约占60%～70%，以肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌常见，革兰阳性菌约占20%～30%，以金黄色葡萄球菌常见[2-3]。目前，我国抗感染治疗仍然主要采用经验性治疗，在临床实践中抗菌药物选择以抗菌谱和抗菌活性尽可能覆盖优势菌群为主，因此临床首选对革兰阴性菌活性较强的抗菌药物。然而革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)引起颅脑损伤术后肺部感染也需要在临床治疗中予以关注。同时，革兰阴性菌感染，特别是多重耐药革兰阴性菌感染治疗较为困难，临床治疗时间较长且预后较差。因此，本研究通过病例对照研究，对革兰阳性菌和革兰阴性菌所致颅脑损伤术后肺部感染进行分析，筛选出相对于革兰阳性菌，革兰阴性菌感染的高危因素，使肺部感染早期可以将革兰阳性菌和革兰阴性菌感染予以区分，以提高抗感染治疗临床疗效及防止抗菌药物不合理使用而引起的细菌耐药，更好为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年1月至2020年5月本院收治的颅脑损伤术后肺部感染患者。根据感染病原菌类别分为革兰阳性菌组(革兰阳性菌组)和革兰阴性菌组(革兰阴性菌组)。

纳入标准：①颅脑损伤均符合《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(20l7)》[4]；②肺部感染均符合卫生部于2001年颁发的《医院感染诊断标准(试行)》[3]；③患者临床资料完整、准确可信。

排除标准：①入院前已存在感染患者；②入院48h内转院或自动放弃治疗者；③同时存在革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染。

1.2 病原菌鉴定

所有患者均在清晨用生理盐水漱口后取第一口深部痰液，对于不能自主咳痰者采用气管插管或气管切开负压吸入深部痰液，放入无菌容器送检培养。对取痰液进行合格性检查(痰标本在每个低倍视野中≤10个鳞状上皮细胞，同时满足每个低倍视野≥25个白细胞为合格标本，反之为不合格标本)，对不合格痰液重新采集直到合格为止。1周之内对同一患者至少取样2次，每次取样2份，培养发现为相同菌株者可视为同一菌株，根据第一次采集的标本检测结果进行分析。采用美国Becton Dickinson公司生产的自动化细菌鉴定仪Phoenix 100系统进行鉴定，培养基在 35℃孵育18～24h。用Vitek-2 Compact型全自动微生物鉴定系统进行常规药物敏感性试验，采用Kirby-Bauer纸片法药敏试验，药敏结果判读参考2018年美国临床和实验室标准化委员会(CLSI)抗菌药物敏感性试验执行标准进行判断。多次细菌培养为同一菌株时，药敏结果按照第一次药敏结果计入。

1.3 研究方法

采用自制调查表格，通过查阅病历填写调查内容，调查内容包括年龄、性别、基础疾病、格拉斯哥(GCS)评分、手术持续时间、住院时间、术后昏迷时间、入住ICU时间、侵袭性操作、实验室检查和围手术期用药情况等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以(x_±s)表示，采用t检验。多因素分析采用 Logistic多元回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者感染病原菌分布

共纳入185例患者分离出201株病原菌，58例(31.35%)分离出革兰阳性菌，127例(68.65%)分离出革兰阴性菌。201株病原菌中，革兰阳性菌为61株(30.35%)，主要为金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、肺炎链球菌；革兰阴性菌为140株(69.65%)，主要为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，见表1。

表1 病原菌分布情况Tab.1 Distribution of pathogenic bacteria

2.2 常见细菌耐药性分析

常见革兰阴性菌中，肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢曲松、阿米卡星、复方磺胺甲恶唑的耐药率较低；鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星的耐药率较低；铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星的耐药率较低。常见革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌和溶血性葡萄球菌对阿莫西林/克拉维酸钾、利福平、阿米卡星的耐药率较低，对万古霉素、利奈唑胺的耐药率为0，见表2～3。

表2 革兰阴性菌耐药性Tab.2 Drug resistance of Gram-negative bacteria

表3 革兰阳性菌耐药性Tab.3 Drug resistance of Gram-positive bacteria

2.3 革兰阳性菌组与革兰阴性菌组致颅脑损伤术后

肺部感染的单因素分析

颅脑损伤术后肺部感染革兰阳性菌组和革兰阴性菌的GCS评分、住院时间、合并慢性呼吸系统疾病、入住ICU时间、机械通气时间、降钙素原水平、经验性使用碳青霉烯类抗生素比较，差异存在统计学意义(P＜0.05)；而在患者年龄、性别、合并糖尿病、慢性肾脏疾病、心血管疾病、慢性脑血管疾病、恶性肿瘤、手术时间、术后昏迷时间、留置引流管、留置导尿管、留置胃管、WBC计数、Hgb水平、PLT计数、 C-反应蛋白水平、ALB水平、肌酐清除率、肝功能、围手术期预防用抗菌药物选择、术后使用糖皮质激素比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 颅脑损伤术后肺部感染革兰阴性菌与革兰阳性菌的单因素分析Tab.4 Single factor analysis of Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria in pulmonary infection after craniocerebral injury

2.4 与革兰阳性菌组相比较革兰阴性菌组所致颅脑损伤术后肺部感染的多因素分析

以是否发生革兰阴性菌所致颅脑损伤术后肺部感染为应变量，以GCS评分＜5分、住院时间＞25d、入住ICU时间＞10d、机械通气时间＞14d、降钙素原＞5g/L、慢性呼吸系统疾病和感染前使用碳青霉烯类抗生素为自变量，对革兰阳性菌组与革兰阴性菌组所致颅脑损伤术后肺部感染进行Logistic多因素回归分析。结果显示，GCS评分＜5分的OR(95%CI)为2.024(1.067～3.810)、住院时间＞25 d的OR(95%CI)为2.647(1.393～5.058)、入住ICU时间＞10d的OR(95%CI)为2.011(1.126～3.884)、机械通气时间＞14d的OR(95%CI)为1.995(1.105～3.892)、合并慢性呼吸系统疾病的OR(95%CI)为2.456(1.338～4.132)和感染前使用碳青霉烯类抗生素的OR(95%CI)为1.918(1.165～3.601)是革兰阴性菌致颅脑损伤术后肺部感染的独立危险因素(P＜0.05)，见表5。

表5 革兰阳性菌组与革兰阴性菌组所致颅脑损伤术后肺部感染的多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria in pulmonary infection after craniocerebral injury

3 讨论

本文调查显示，本院重症颅脑损伤继发肺部感染的患者中，31.35%由革兰阳性菌感染所致，主要为金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和肺炎链球菌。葡萄球菌是一类定植于人体表皮、口咽部、上呼吸道等部位的条件致病菌，当患者入住ICU并有创性侵袭性操作、服用免疫制剂时容易引起葡萄球菌感染[5]。近年来，由于抗菌药物不规范使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的感染率呈明显上升趋势，使临床抗感染治疗受到严重考验。本文调查显示，葡萄球菌对万古霉素、利奈唑胺耐药率为0，对阿莫西林/克拉维酸钾、利福平、阿米卡星的耐药率为30%～50%，其余抗生素的耐药率均大于50%。万古霉素、利奈唑胺等是治疗MRSA感染的经典药物，但由于万古霉素肾毒性明显，利奈唑胺血小板抑制明显，同时国外临床已出现多例耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus, VRSA)的报道，因此需合理、慎用这类抗菌药物以延缓VRSA的产生[6]。循证医学研究显示，夫西地酸钠静脉滴注给药治疗MRSA肺部感染临床疗效和细菌清除率与万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺相当，且安全性较好[6]，该研究为临床治疗MRSA感染提供新的选择。此外，本院革兰阴性菌致颅脑损伤术后肺部感染占68.65%，主要为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等，药敏结果显示，碳青霉烯类对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等耐药率较低，但对鲍曼不动杆菌耐药率较高，这与国内细菌耐药情况基本一致[7]。

《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(20l7)》指出[4]，对无多重耐药菌感染风险的患者，经验性抗感染治疗应选择1种覆盖甲氧西林敏感葡萄球菌的β-内酰胺类抗菌药物，提示在早期经验性抗感染治疗应首选抗革兰阳性菌，特别是金黄色葡萄球菌的抗菌药物。因此，早期了解革兰阳性菌和革兰阴性菌感染特点，对经验性抗感染治疗选择适宜的抗菌药物具有重要意义。本文采用病例对照研究革兰阳性菌和革兰阴性菌致颅脑损伤术后肺部感染的相关因素，两组患者在入院时GCS评分、住院时间、合并慢性呼吸系统疾病、入住ICU时间、机械通气时间、降钙素原水平、经验性使用碳青霉烯类抗生素存在显著性差异(P＜0.05)，即革兰阳性菌感染患者入院时GCS评分显著大于革兰阴性菌感染者，住院时间、入住ICU时间、机械通气时间及降钙素原水平显著小于革兰阴性菌感染者，合并慢性呼吸系统疾病和经验性使用碳青霉烯类抗生素显著小于革兰阴性菌感染者。提示对于颅脑损伤程度较轻、入院时间和机械通气时间较短、PCT轻度升高、无合并慢性疾病病史的患者，经验性抗感染治疗应侧重于革兰阳性菌，首选广谱青霉素类(如阿莫西林/克拉维酸钾)、第一、二代头孢菌素类，慎用碳青霉烯类。

近年来，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌分离率呈明显上升趋势。患者感染多重耐药菌后死亡率明显升高，住院时间延长，治疗费用及死亡率也随之增加，给临床治疗带来极大的挑战[8-9]。本文对革兰阳性菌组与革兰阴性菌组致颅脑损伤术后肺部感染的Logistic多因素回归分析显示，GCS评分＜5分(OR=2.024)、住院时间＞25d(OR=2.647)、入住ICU时间＞10d(OR=2.011)、机械通气时间＞14d(OR=1.995)、合并慢性呼吸系统疾病(OR=2.456)和感染前使用碳青霉烯类抗生素(OR=1.918)是革兰阴性菌致颅脑损伤术后肺部感染的独立危险因素(P＜0.05)。陈蕾等[10]报道，入住ICU时间≥7 d、长时间机械通气、使用碳青霉烯类抗菌药物是患者罹患院内获得性耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的高危因素；牟娜等[11]报道，低蛋白血症、入院时GCS评分(＜8分)、ICU住院时间(＞7 d)、使用碳青霉烯类是重型颅脑损伤患者术后继发肺部感染鲍曼不动杆菌的危险因素；齐志丽等[12]报道，入住ICU及机械通气时间长是患者铜绿假单胞菌感染的独立危险因素，多重耐药是铜绿假单胞菌肺炎患者死亡的独立危险因素，提示颅脑损伤病情严重、入住ICU和机械通气时间长、经验性使用碳青霉烯类抗生素是革兰阴性菌产生多重耐药性的危险因素。因此，建议对于GCS评分＜5分、住院时间＞25 d、入住ICU时间＞10 d、机械通气时间＞14 d、合并慢性呼吸系统疾病和感染前使用碳青霉烯类抗生素的患者经验性抗感染治疗应侧重于革兰阴性菌感染，特别是多重耐药的革兰阴性菌感染，应根据《多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识》[9]选择适宜抗菌药物、制定合理抗感染方案，以提高临床疗效。

综上所述，对于颅脑损伤术后肺部感染早期区分革兰阴性菌或革兰阴性菌对经验性抗感染治疗非常必要，若患者的颅脑损伤程度较轻、入院时间和机械通气时间较短、PCT轻度升高、无合并慢性疾病病史及无碳青霉烯类用药史时，经验性抗感染治疗应侧重于革兰阳性菌；若患者入院时GCS评分＜5分、住院时间＞25d、入住ICU时间＞10d、机械通气时间＞14d、合并慢性呼吸系统疾病和有碳青霉烯类抗生素用药史时，经验性抗感染治疗应侧重于革兰阴性菌感染，特别是多重耐药的革兰阴性菌感染。