念珠菌血症患者的流行病学及死亡危险因素分析

张可 王金宇 夏翠萍 王中新

(安徽医科大学第一附属医院检验科，合肥 230022)

念珠菌血症(candidiasis/candidemia)是全球医院内侵袭性真菌感染及住院患者发病和死亡的主要原因[1-3]。虽然念珠菌血症的诊断和治疗不断发展，但其死亡率仍高居不下[4-6]。念珠菌血症的流行病学可能会随着时间而变化，并且在不同的地区和医院之间可能有很大的差别[7-8]。由于传统的微生物学方法对于明确致病菌种及其药敏结果的耗时较长，相对于后期的精准性治疗，早期及有效的经验性治疗更加重要。而经验性治疗依赖于当地流行病学特点，因此有必要对念珠菌临床分离株的菌种分布和药敏结果进行持续的地方性监测[9]。本研究通过分析安徽医科大学第一附属医院念珠菌血症分离株的临床和微生物学特征，探讨念珠菌血症患者死亡相关的危险因素及分离株的药物敏感性，以改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 设计与定义

这是一项对安徽医科大学第一附属医院2014年1月—2020年1月的137例≥16岁住院患者念珠菌血症病例进行的回顾性分析，该医院是拥有2800张床位的三级甲等医院。进入医院的实验室系统，筛选出血培养阳性的念珠菌，多次血培养阳性者仅收录第一次阳性分离株。念珠菌血症定义是排除污染可能后，从血培养中至少分离出一种念珠菌阳性。病历资料不完整者或缺失者除外，共纳入137例患者。根据患者出院时的结局将患者分为存活组与死亡组。

1.2 数据收集

从医院电子病例系统中收集念珠菌血症年龄、性别、合并症、住院天数、ICU入住等人口学和临床资料，抗真菌药种类及治疗时间、置管、手术、输血、气道开放、激素/免疫抑制剂的使用等危险因素，实验室系统中收集念珠菌种类及其抗真菌药物敏感性等微生物学资料。念珠菌鉴定通过法国生物梅里埃公司的VITEK MS IVD(V 2.0)质谱仪，念珠菌体外药敏试验采用ATB FUNGUS 3试剂盒(法国生物梅里埃公司)。

1.3 统计学处理

分类变量报告为频率和百分比，而连续变量报告为平均数±标准差(x_±s)。连续变量比较采用独立样本t检验，分类变量比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析念珠菌血症的危险因素。检验采用双尾检验，当P＜0.05时认为差异具有统计学意义。使用统计软件包IBM SPSS for Windows(版本25)执行所有统计(表1)。

表1 念珠菌血症的临床特征及结局的比较Tab.1 Comparison of clinical features and outcomes of patients with candidemia

2 结果

2.1 基本资料与科室分布

本研究共纳入符合研究标准的念珠菌血症病例共137例，其中男性79例，占57.7%，女性58例，占42.3%。患者年龄16至88岁，中位年龄为54.0岁。存活71例，死亡66例。将菌株的病区分布概括为四大科室，ICU 59例(43.1%)、外科共有29例(21.2%)、内科共26例(19.0%)及血液/肿瘤科23例(16.8%)，死亡组与存活组在科室分布上的差别具有统计学意义(P=0.001)。

2.2 菌种分布

在所有的念珠菌血症病例中，36例(26.3%)由白念珠菌引起，95例(73.7%)由非白念珠菌引起，其中光滑念珠菌为念珠菌血症的优势菌种(30.7%，42/137)，其次为白念珠菌36株(26.3%)，热带念珠菌26株(19.0%)，近平滑念珠菌22株(16.1%)，克柔念珠菌9株(6.6%)，其他不太常见念珠菌2株(1.5%)。包括1株清酒念珠菌、1株希木龙念珠菌。其中5例患者(3.6%)血液中感染了1个以上的念珠菌种，22例(16.1%)患者合并有细菌血症。

2.3 抗真菌治疗

27.7%(38/137)的患者在发生念珠菌血症前预防性使用了抗真菌药物，其中89.5%(34/38)的患者使用了三唑类药。71.5%(98/137)的患者进行了抗真菌治疗，最常用的抗真菌药物是伏立康唑(64/98；65.3%)、单用(22/64，34.4%)或联合其他抗真菌药物(42/64，65.6%)，如伊曲康唑、卡泊芬净、氟胞嘧啶及两性霉素B等，其中联合的非三唑类药中主要是卡泊芬净(18/98，18.4%)。

2.4 抗真菌药物敏感性

62.8%(86/137)的念珠菌对所有抗真菌药物均敏感，光滑念珠菌，热带念珠菌，白念珠菌对氟康唑的耐药率分别为11.9%，11.5%和8.3%。热带念珠菌对抗真菌药物的耐药率最高，其对伊曲康唑、伏立康唑的耐药率分别高达23.1%和15.4%，仅1株光滑念珠菌与1株克柔念珠菌对两性霉素B耐药，其他2株不常见念珠菌对几种抗真菌药均敏感。与白念珠菌相比，热带念珠菌与光滑念珠菌的耐药率更高。共12株念珠菌对两种及两种以上抗真菌药物耐药(表2)。

表2 不同菌种的抗真菌药物耐药率的比较[n(%)]Tab.2 Comparison of antifungal drug resistance rates of different strains[n(%)]

2.5 危险因素分析

单因素分析结果中(表1)，患有糖尿病(P＜0.001)、心功能不全(P=0.016)、低蛋白血症(P=0)、休克(P=0.016)可增加患者死亡风险。两组患者有无输血的差别无统计学意义，但死亡组的输血次数2.5(0,9.0)次高于存活组的输血次数1(0，5.0)次，输血次数在两组间的差别有统计学意义(P=0.036)。此外，深静脉置管(P＜0.001)、气道开放(P=0.003)、激素/免疫抑制剂的使用(P=0.035)亦可增加念珠菌血症患者的死亡风险。针对患者的预防性抗真菌治疗相对于血培养结果回归后的确定性抗真菌治疗结果的差别有统计学意义(P=0.028)。将单因素分析中P＜0.05的项目纳入二元多因素logistic回归分析，结果如表3，糖尿病、低蛋白血症、深静脉置管、激素/免疫抑制剂的使用、预防性抗真菌治疗的P值＜0.05，其中前四项的OR值＞1，而预防性抗真菌治疗的OR值＜1。

3 讨论

念珠菌血症是一种高危疾病，其死亡率高达30%～45%[10]。现代医学和外科手术的复杂性等增加了各种类型患者念珠菌血流感染的风险，而且其流行病学特征可能与地域、患者年龄、医疗操作和抗真菌药物的使用等因素有关[7-8,11]，所以明确不同地区的念珠菌血症的死亡危险因素，有助于识别高危患者，减少其对于危险因素的暴露，并尽早进行抗真菌治疗，从而改善念珠菌血症患者的预后。

在过去几十年里，主要引起念珠菌血症的优势菌种是白念珠菌，但最近的研究表明，非白念珠菌已经成为念珠菌血症中最常见的菌种[12-14]。本研究结果发现，念珠菌血症的病原菌中，非白念珠菌比例居高，热带念珠菌的分离率居于光滑念珠菌与白念珠菌之后，但对抗真菌药物的耐药率最高，唑类药物的耐药性主要发生在热带念珠菌与光滑念珠菌。该院念珠菌血症患者总死亡率为48.2%，高于法国[15](30.9%)、意大利[16](35%)、秘鲁[17](39.6%)，并与最近国内的报告[18-19]基本一致。念珠菌血症患者的死亡率因病区而异。Bassetti等[20]研究已揭示，住在ICU病区和内科病区的患者有更高的死亡率。该院ICU病房中患者的死亡率为56.1%，其次是内科患者(21.2%)，而外科患者的死亡率最低，这可能是由于内科和ICU病区患者的疾病严重、合并症多和一般情况较差。与最近亚洲的一项大规模研究的结果一致的是，热带念珠菌是血液/肿瘤科的念珠菌血症患者分离率最高的菌种[21]，主要与化疗诱发中性粒细胞减少有关[22]。

近年来，念珠菌血症的临床危险因素被人们广泛研究，包括糖尿病、低蛋白血症、肾衰竭、感染性休克、合并菌血症、透析、机械通气、气管插管、激素使用和留置深静脉管等[19,23-26]。不同研究纳入的研究对象、疾病严重程度、菌种构成等均存在差异，故研究结果可能存在差异。本研究通过多因素logistic回归分析，揭示了糖尿病、低蛋白血症、深静脉置管和激素/免疫抑制剂的使用，是独立影响念珠菌血症患者死亡的因素，高糖环境中，中性粒细胞、淋巴细胞反应力和杀伤力降低[27]，低蛋白血症、激素/免疫抑制剂会造成免疫功能紊乱，深静脉置管易发生机会性感染从而引起念珠菌血症。有国外文献报道，预防性抗真菌治疗与念珠菌血症患者的死亡关联较小[24]，但与国内研究一致的是[28-29]，预防性抗真菌治疗是念珠菌血症的保护因素，这主要与临床医师对念珠菌血症高危患者的早期识别密切相关。虽然念珠菌血症早期充分的抗真菌治疗可以改善预后，但其具体治疗效果取决于念珠菌潜在的真菌药物敏感性[30]。本研究中没有对患者疾病的严重程度进行区分，也没有对不同菌种各自的独立危险因素进行阐述，仍需要进一步的研究来明确，并确定更加有效的治疗策略，以更好地治疗念珠菌血症患者。

综上所述，念珠菌血症科室分布广泛，多病共存，分离株耐药率高。非白念珠菌已经超越白念珠菌，成为念珠菌血症日益重要的原因之一。念珠菌血流感染不仅仅发生于ICU，各科室的医师均应加强对病房内念珠菌血症的关注。明确念珠菌血症死亡相关的危险因素，减少患者对其暴露，并进行合适且有效的早期经验性治疗，可有效改善预后。