经皮肝穿刺胃冠状静脉栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌合并门静脉高压致上消化道出血的临床效果

曹莉明，张勇学，梁志会，李 亮，崔进国

肝癌是肝脏最常见的原发性肿瘤，占70%～90%，居世界范围内肿瘤相关死亡的第3位[1-3]。有研究显示，80%～90%的肝癌合并严重肝硬化以及因肝硬化引起的门静脉高压相关临床症状，且近30%肝癌患者因门静脉高压引起的上消化道出血导致死亡，而非肿瘤本身[4-5]。目前，临床针对门静脉高压导致上消化道出血的治疗方法较多，主要有药物保守治疗、三腔二囊管压迫止血、内镜止血、经颈内静脉肝内门体分流术、外科分流术或断流术、经皮肝穿刺胃冠状静脉栓塞术(PTVE)等[6-10]。而对于肝癌合并门静脉高压致上消化道出血多采取内科保守治疗，然而此种方法疗效相对较差，复发率高，并且会影响肝癌的进一步治疗[11]。本研究回顾性分析肝癌合并门静脉高压致上消化道出血患者的临床资料，探讨PTVE联合肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2014年1月—2018年10月我院确诊的肝癌合并门静脉高压致上消化道出血30例的临床资料，均行PTVE联合TACE治疗，其中男25例，女5例；年龄35～75岁，平均57.5岁；病因：乙型肝炎22例，丙型肝炎4例，酒精性肝损伤2例，其他2例；Child-Pugh分级：A级5例，B级20例，C级5例；肿瘤位置：肝左叶6例，肝右叶24例；肿瘤大小：≥5 cm者21例，<5 cm者9例；ECOG评分：0分22例，1分8例；巴塞罗那临床肝癌分期：A期3例，B期20例，C期7例；上消化道出血：急性18例，非急性12例。①纳入标准：均经影像学或病理检查确诊为原发性肝癌；同时合并肝硬化及门静脉高压导致的上消化道出血；无全身广泛转移；年龄<80岁；拒绝行外科手术治疗。②排除标准：严重肝肾功能不全；肝内弥漫性病灶；严重凝血功能障碍；门静脉广泛血栓形成；大量腹水。所有患者术前行增强CT检查明确肿瘤位置不在PTVE穿刺通路上，治疗前均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1PTVE治疗：①间接门静脉造影：采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，置入4F导管鞘，超滑导丝Cobra导管选择至肠系膜上动脉行间接门静脉造影确定门静脉及其分支位置，如肠系膜上动脉存在狭窄或闭塞，改用经脾动脉行间接门静脉造影。②PTVE：通常选择右侧腋中线与第8～10肋间交叉点穿刺，采用21G Chiba穿刺针在数字减影血管造影引导下，以门静脉造影图像作为参考结合术前CT检查穿刺门静脉右支，注入少量造影剂证实位置合适后用0.018导丝选择至门静脉主干，交换引入穿刺套管，经套管引入0.035导丝至门静脉主干，交换引入4F导管鞘，将C2导管选择至脾静脉造影观察门静脉、胃冠状静脉血流方向以及胃冠状静脉、胃短静脉、食管胃底静脉曲张程度及主干直径。同时观察是否存在脾肾分流或胃肾分流等情况。而后导丝引导下将C2导管分别选择至胃冠状静脉、胃短静脉等曲张静脉团，并用造影证实后逐一进行栓塞治疗。通常先经导管注射无水乙醇与明胶海绵颗粒混悬液，而后再以弹簧圈加强栓塞(直径通常选择曲张静脉主干直径的1.5倍)，对于血流较快、曲张静脉增粗明显或存在脾肾分流等情况则先行弹簧圈栓塞远端以减慢血流速度，再以明胶海绵颗粒进行栓塞，直至栓塞剂滞留，曲张静脉团闭塞不再显影。栓塞全程在数字减影血管造影下进行，防止栓塞剂误入分流血管或反流造成其他部位堵塞。栓塞完毕后退出导管及导管鞘，以弹簧圈封堵穿刺道。术后继续止血、保肝及补液治疗。

1.2.2TACE治疗：PTVE术后至少1周患者病情稳定无出血复发后行TACE治疗。采用Seldinger技术穿刺股动脉，置入血管鞘，以肝动脉导管选择至腹腔动脉造影明确肿瘤供血动脉，再以2.7F Progreat微导管(泰尔茂，日本株式会社)超选择至肿瘤供血动脉，以碘化油注射剂(GUERBET公司，批准文号：H20130012)5～20 ml配合注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，批准文号：H10930105)40～60 mg制成的乳剂进行栓塞，重复造影肿瘤染色消失或供血动脉闭塞后结束手术，每次TACE术后1个月行腹部增强MRI或CT评估治疗效果，碘化油沉积减少或肿瘤进展者再次行TACE治疗。

1.2.3术后处理：PTVE及TACE治疗后常规监护24 h，密切观察生命体征及穿刺点有无渗血，因急性上消化道出血行急诊PTVE者予以生长抑素降低门静脉压力治疗，并予以保护胃黏膜、保肝及补液治疗；非急诊行PTVE者常规给予软食，保持大便通畅防止肝性脑病；TACE术后常规予以保肝治疗，根据肿瘤特性及复查情况择期行射频消融、再次TACE或免疫治疗。

1.3疗效评价及指标观察

1.3.1PTVE疗效及并发症：观察止血成功率及出血复发率。止血成功指PTVE术后72 h内出血停止，血红蛋白无下降。出血复发指止血成功后随访期间再次出现消化道出血症状。记录PTVE术后不良反应及并发症情况。

1.3.2TACE疗效及并发症：TACE术后每4～6周复查腹部增强MRI或CT，采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评估治疗效果，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。出现下述情况则需再次TACE治疗：增强MRI或CT出现残存病灶或复发或碘化油缺失。评估TACE术后1、3及6个月的疾病缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%，疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%。记录随访6、12及24个月的生存率，并比较TACE术前、术后3和14 d肝功能变化情况，包括谷氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)及白蛋白(ALB)；观察TACE术后不良反应及并发症情况。

2 结果

2.1PTVE治疗结果 30例均成功实施PTVE手术，止血成功率100%，观察72 h无活动性出血。术后1和2年出血复发率分别为13.3%和20.0%，其中2例分别于术后第6及13个月出血复发，改行经颈内静脉肝内门体分流术；其余4例分别于术后第4、8、11及17个月复发，均采取药物保守治疗。

2.2TACE治疗结果 采用mRECIST评估TACE术后1、3及6个月疗效见表1。2例巴塞罗那临床肝癌分期A期患者于TACE术后1周行肝癌射频消融治疗，15例于第1次TACE治疗后复查疾病进展再次行TACE治疗，其中行TACE治疗2次者3例、3次者9例、4次及以上者3例；7例行免疫联合靶向药物治疗；9例因经济因素未再行进一步治疗。本组30例随访6、12及24个月的生存率分别为90.0%、67.7%及50.0%。随访期间15例死亡，其中10例为肝癌多发转移导致多脏器功能衰竭死亡；2例为上消化道出血复发死亡，是PTVE术后第8及11个月出血复发后采取保守治疗患者；3例为肝功能衰竭死亡。

表1 30例原发性肝癌合并门静脉高压致上消化道出血TACE术后1、3及6个月疗效评价[例(%)]

2.3TACE手术前后肝功能变化 TACE术后3 d AST及ALT较术前升高(P<0.05)，但术后14 d逐步恢复，与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。TACE术前、术后3和14 d ALB及TBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 30例原发性肝癌合并门静脉高压致上消化道出血TACE手术前后肝功能变化

2.4PTVE和TACE术后不良反应及并发症发生情况 PTVE和TACE术后无相关肿瘤破裂、肝功能衰竭、肝脓肿、腹腔出血、胆汁漏及肿瘤种植转移等并发症发生，无围术期死亡。PTVE术后出现发热、恶心呕吐各3例(10.0%)，腹痛6例(20.0%)。TACE术后出现发热10例(33.3%)、恶心呕吐12例(40.0%)、腹痛9例(30.0%)。均予以内科对症支持治疗后症状消失。

3 讨论

据文献报道，80%～90%肝癌与肝硬化相关，门静脉高压是肝硬化失代偿期最常见的并发症[4-5]。肝癌合并门静脉高压患者有27.0%～35.7%会并发不同程度食管胃底静脉曲张，出血率较高，为15%～28%，出血病死率为48%～54%[12]。因此，食管胃底静脉曲张破裂导致的上消化道出血仍是肝癌合并门静脉高压临床治疗的难题，其治疗方法多样但各有利弊[6-10]。药物保守治疗及三腔二囊管压迫止血虽近期疗效尚可，但短期内再发大出血概率较高[13-14]；内镜下套扎或硬化治疗能够快速堵塞曲张静脉达到止血及预防出血目的，但也存在患者难以耐受、胃镜刺激诱发出血风险以及出血复发率较高等不足[15]。有文献报道，食管静脉曲张破裂出血内镜下治疗止血率达95%，但再出血率为15%～70%[16-17]。外科手术治疗缺点主要为创伤大、并发症多及病死率较高。经颈内静脉肝内门体分流术具有降低门静脉压力的作用，但亦存在部分患者不能耐受手术，治疗费用及术后肝性脑病发生率较高等不足[7]。

PTVE是通过穿刺肝内门静脉分支，导管选择至曲张静脉(主要为胃冠状静脉及胃短静脉)后进行栓塞治疗，乙醇可使血管内皮迅速脱落，在管腔内血栓形成，同时应用明胶海绵颗粒减缓血流速度，防止血液流速过快导致异位栓塞的发生[10]。弹簧圈为永久栓塞材料，能够使血管永久机械性堵塞，止血效果更为确切，具有创伤小、耐受性好、费用低、并发症少等优势[13]。本研究30例肝癌合并上消化道出血均行PTVE治疗，手术成功率100%，即刻止血成功率100%，观察72 h无活动性出血。术后1和2年再出血率分别为13.3%和20.0%。随访期间无PTVE相关腹腔出血、胆汁漏及肿瘤远处转移情况发生。虽然短期效果较佳，但操作中仍应注意以下问题：①经皮肝穿刺门静脉时应选择门静脉二级分支，避免穿刺门静脉主干引起腹腔大出血，同时可减少胆管损伤的风险。②行脾静脉造影时尽可能将导管选择至脾静脉远端，避免造影时遗漏胃底部位出血静脉及脾肾分流的存在。③栓塞时应尽可能使用永久栓塞材料，且要栓塞完全，避免遗漏。④栓塞后用明胶海绵条或弹簧圈封堵穿刺通道，避免出血。⑤穿刺时应避免经过肿瘤病灶，以免引起肿瘤播散转移。本研究中3例肿瘤位于肝右叶门静脉穿刺区域，术中行肝左叶门静脉穿刺及栓塞治疗。⑥穿刺成功后行导管栓塞治疗时建议选择直径较小导管操作，可减少穿刺损伤及出血，本研究中所有病例穿刺成功后均应用4F导管鞘及导管进行造影及栓塞操作，术后穿刺通道均无渗血等发生。

与单纯肝癌手术治疗相比，肝癌合并门静脉高压致上消化道出血的治疗更具挑战性。由于TACE创伤较小，毒副作用少及可重复操作等优势成为无法手术切除中晚期肝癌患者，特别是合并门静脉高压肝癌患者的首选治疗方式[18-22]。但对于PTVE联合TACE治疗肝癌合并门静脉高压致上消化道出血的有效性国外报道较少。熊强等[23]观察PTVE联合脾部分栓塞治疗肝癌合并上消化道大出血的临床效果，只观察了PTVE的止血效果，并未对肿瘤的后续治疗进一步报道。国外部分文献报道，经颈内静脉肝内门体分流术联合TACE治疗肝癌合并上消化道出血的临床效果较为确切，但经颈内静脉肝内门体分流术亦存在肝性脑病、分流道再狭窄及费用相对较高等不足，使其应用受到一定限制[24-26]。本研究发现，TACE术后1、3和6个月疾病缓解率分别为83.3%、70.0%和60.0%，疾病控制率分别为93.3%、76.7%和63.3%；随访6、12和24个月生存率分别为90.0%、67.7%和50.0%。结果优于既往报道的保守或内镜止血联合TACE疗效。考虑可能与以下原因有关：①PTVE止血效果优于保守或内镜治疗，从而降低了反复出血的概率，减少了对肿瘤治疗的影响。②本研究病例肝脏储备功能较好且瘤体相对较小，无门静脉侵犯。理论上PTVE联合TACE会进一步加重肝功能损伤，本研究显示，TACE术后3 d AST及ALT较术前升高，术后14 d逐步恢复；不同时间ALB及TBIL变化不大。虽然本组大部分患者在TACE术后1周出现转氨酶升高，但对于未行PTVE治疗的肝癌患者行TACE术后同样会出现转氨酶升高。本研究常见不良反应为发热、腹痛、恶心呕吐，均予以内科对症支持治疗后症状消失。围术期无严重并发症发生。由此可见PTVE术后行TACE治疗可有效延长患者生存期，且安全可靠。

综上，PTVE联合TACE治疗肝癌合并门静脉高压致上消化道出血安全、有效，可明显延长患者生存期，改善生活质量。本研究病例数相对较少，结论仍需进一步大样本随机对照试验研究来证实。