慢性心力衰竭患者外周血MR-proADM与NT-proBNP 水平变化及其对预后的预测价值

郝修宏，白智峰

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种由各种因素所致心肌损伤进而引发心肌结构、功能改变的疾病，是大多数心血管疾病进展的终末阶段。我国CHF 发病率为2%～3%，是心血管系统防治的重点［1］。近年来，CHF 的临床诊治取得了较大进展，但患者5 年生存率仅25%～38%，预后不容乐观［2］。目前，左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）等心脏超声检查参数及血脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平等是CHF 诊断和预后评估的常规指标，但其准确性和灵敏度均较低。肾上腺髓质素前体中段肽（mid-regional pro-adrenomedullin，MRproADM）是心血管疾病不良预后的独立预测因素，其预测心力衰竭患者90 天全因死亡率的准确度较高［3］。N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）为BNP 前体，是反映心室功能障碍的重要生化标志物。基于此，本研究探讨了CHF 患者外周血MR-proADM、NT-proBNP 水平变化及其与预后的关系，以期为CHF 患者的病情和预后评估提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月～2021年2月期间本院收治的96 例CHF 患者为CHF 组，并根据纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级进一步分为Ⅱ级（n=40）、Ⅲ级（n=31）和Ⅳ级（n=25）组。Ⅱ级组：男23 例，女17 例；年龄42～70 岁，平均（55.39±5.41）岁。Ⅲ级组：男17 例，女14 例；年龄40～69 岁，平均（54.72±5.39）岁。Ⅳ级组：男14 例，女11 例；年龄43～72 岁，平均（55.49±5.61）岁。同期选取本院体检科50 例健康受试者为对照组，男27 例，女23 例；年龄39～70 岁，平均（55.57±5.61）岁。各组受试者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理批号：201901），受试者及其家属均知情同意。

纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［4］的诊断标准，且经彩色多普勒超声检查确诊。② 病程≥6 个月。③NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级。④ 患者自愿参与研究且签署知情同意书。

排除标准：①合并急性心肌梗死、肝肾系统疾病、甲状腺功能疾病、脑血管意外、免疫性疾病、感染及恶性肿瘤等患者。② 近2 周内服用过糖皮质激素、抗炎药物者。③精神性疾病患者及不配合研究者。

1.2 研究方法

①血清指标检测。所有受试者均早晨抽取空腹静脉血3ml，采用GENIUS 4K 型离心机（长沙市鑫奥仪器仪表有限公司）以2500r/min 速度离心15min，离心半径为10cm，取血清，-70℃保存待测。采用酶联免疫法测定血清中MR-proADM、NT-proBNP 含量，使用680 型全自动酶标仪（美国Bio-Rad 公司）于450nm 处测定吸光度值，绘制标准曲线并计算含量。MR-proADM 与NTproBNP 检测试剂盒均购自南京建成生物研究所，检测操作由检验科高年资检验师完成。② 心功能指标测定。使用VIVID I 型心脏彩色多普勒超声仪（美国GE 公司）测定受试者LVESD、LVEDD、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等心功能指标。③临床治疗与随访。所有CHF 患者确诊后均在治疗基础疾病的基础上，严格按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》给予规范化抗心力衰竭治疗。治疗后采用复诊或电话的方式随访6 个月，记录主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生情况，包括因CHF 再入院、CHF 全因死亡等。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 CHF 组与对照组的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

CHF组血清MR-proADM、NT-proBNP、LVESD、LVEDD 水平均高于对照组，而LVEF 低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 CHF 组与对照组的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

表1 CHF 组与对照组的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

2.2 不同NYHA 分级CHF 患者的血清MRproADM、NT-proBNP 及心功能比较

NYHA 分级等级增高，CHF 患者的MRproADM、NT-proBNP、LVESD、LVEDD 水平随之升高，LVEF 随之下降（P＜0.05），见表2。

表2 不同NYHA 分级CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

表2 不同NYHA 分级CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

2.3 不同预后CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

以患者发生MACE 或随访时间满6 个月为随访终点，96 例CHF 患者均完成随访。将96例CHF患者分为MACE组（n=35）和非MACE组（n=61）。MACE 组MR-proADM、NTproBNP、LVESD、LVEDD 均高于非MACE 组，而LVEF 低于非MACE 组（P＜0.05），见表3。

表3 不同预后CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

表3 不同预后CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比较

2.4 MR-proADM、NT-proBNP 与心功能指标的相关性分析

Pearson 相关性分析结果显示，CHF 患者MR-proADM 与LVESD（r=0.638，P＜0.001）、LVEDD（r=0.321，P＜0.001）呈正相关，与LVEF（r=0.164，P＜0.001）呈负相关；NT-proBNP 与LVESD（r=0.394，P＜0.001）、LVEDD（r=-0.492，P＜0.001）呈正相关，与LVEF（r=-0.587，P＜0.001）呈负相关。

2.5 血清MR-proADM、NT-proBNP 预测CHF 预后的敏感度与特异度分析

ROC 曲线结果显示，血清MR-proADM 诊断CHF 患者MACE 的曲线下面积为0.674（95%CI：0.631～0.875）。诊断临界值取651.30pmol/ml时，敏感度与特异度分别为76.06%、65.73%。NT-proBNP的曲线下面积为0.713（95%CI：0.567～0.752），诊断临界值取3865.72ng/L 时，敏感度与特异度分别为73.51%、75.64%。二者联合检测的曲线下面积为0.827（95% CI：0.873～0.907），敏感度与特异度分别为85.03%、81.62%。见表4。

表4 血清MR-proADM、NT-proBNP 预测CHF 预后的敏感度与特异度分析

3 讨论

CHF 是由心肌病、心肌梗死、感染、血流动力学负荷过重等原因诱发的不可逆心室重构疾病。该病会导致患者发生心肌收缩力下降、心脏排血量不足、动脉血液灌注不足等心脏循环障碍，临床主要表现为呼吸困难、乏力、头晕、心慌、运动量减低、体液潴留等［5-6］。CHF 的早期诊断和治疗是改善患者预后的重要措施，目前CHF 的诊断需结合患者病史、体征、心电图、B 超检查等，但仍难以准确预测患者的风险程度［7］。因此，寻找新型标志物对CHF 的诊断和病情评估具有重要意义。

MR-proADM 是一种新型心脏生物标志物，其实质是结构稳定的肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）片段，具有扩张血管、调节免疫和代谢等多种生物学效应［8］。有学者发现，相较于BNP，MR-proADM 对CHF 患者90 天死亡率的预测准确度更高［9］。另有研究通过对CHF 患者门诊随访6 年，发现MR-proADM 为CHF 全因病死率的强有力预测指标［10］。NT-proBNP 是国内外CHF 指南推荐的首选血清标志物，为BNP 分泌过程中裂解的氨基末端片段，具有稳定性好、血清浓度高、半衰期长等特点。在心室壁压力增大或容量负荷增大的刺激下，心室心肌细胞BNP 分泌增加并在循环中裂解，可导致NT-proBNP 浓度迅速上升［11］。已有大量研究表明，循环中NT-proBNP 水平与心室扩张程度呈正相关，且随着CHF 患者NYHA 心功能分级增加，NT-proBNP 的水平逐渐升高［12-14］。

本研究通过测定外周血MR-proADM、NTproBNP 水平发现，CHF 组血清MR-proADM、NT-proBNP 水平均高于对照组，且随NYHA 分级等级增高，二者水平随之升高（P＜0.05）。该结果提示血清MR-proADM、NT-proBNP 与CHF的病情密切相关，与已有报道一致［15-16］。同时，本研究分析发现CHF 患者MR-proADM、NTproBNP 与LVESD、LVEDD 均分别呈正相关，而与LVEF 呈负相关，进一步说明MR-proADM、NT-proBNP 与CHF 患者心室重构密切相关，与已有报道结果相符［17］。MR-proADM、NT-proBNP 均主要由心室及心房肌细胞在心肌扩张时迅速合成、释放，可直接反映心房与心室的室壁张力。其中，MR-proADM 作为ADM 前体片段，其释放会诱导ADM 表达增强。ADM 可抑制醛固酮分泌，影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进而引起心肌纤维化、加剧心室重构过程，导致CHF 进行性加重［18］。已有研究表明ADM基因敲除小鼠的心肌纤维化面积明显减少，心脏功能明显提升［19］。且有研究证实，机体内MR-proADM 与ADM 分泌存在等量关系［20］。这提示随着心室重构进展，心室负荷加重，左心室收缩功能减弱，LVEF 降低，LVEDD、LVESD 升高，而循环中MR-proADM、NT-proBNP 释放增加可直接反映心室重构及心室功能。此外，ROC 曲线分析结果表明，MRproADM、NT-proBNP 对预测CHF 患者预后具有较高的参考价值，可作为CHF 患者预后的潜在预测指标，为调整CHF 临床治疗方案提供参考。

综上所述，CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 水平随病情加重而升高，对患者预后具有良好的预测价值，可为临床诊断CHF 和预后评估提供参考。本研究尚存在一定局限性，如单中心研究、样本量偏小、随访时间较短等。后续将纳入更多病例、延长随访时间，以验证本研究结果的准确性。