老年急性脑梗死患者外周血血管内皮生长因子、正五聚蛋白3、神经元特异性烯醇化酶水平与溶栓疗效的关系研究

于海群，程锦锦，袁 艳

(郑州市第一人民医院，河南 郑州 450001)

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)又称急性缺血性脑卒中，各种原因导致机体血液循环障碍，进而造成脑细胞出现缺血缺氧性坏死，最终诱发神经系统功能障碍[1]。我国每年新发病例约200万，死亡人数高达440万，是我国死亡率最高的疾病之一，而且该病易发生口眼歪斜、偏瘫等神经系统障碍性后遗症，不利于患者后期正常工作与生活[2,3]。多项研究表明[4]，有效时间窗内对ACI患者进行溶栓治疗可降低患者致残率与病死率。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)是临床常用的ACI患者病情评估工具，但量表评分可能存在主观意识的差异，故寻找有效的血清标志物对溶栓后患者疗效进行评估是目前临床关注的热点问题。研究报道[5～7]，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可增加脑部缺血局域血流量发挥神经保护作用；正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)可调节血管内各种组织因子活性，导致血管内斑块脱落，诱发血栓形成；神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)可有效反映中枢神经系统的细胞受损情况[7]。本研究分析了ACI患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平与溶栓疗效的关系，旨在为临床评估患者疗效，降低致残率及病死率提供更多循证数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年10月至2020年12月我院收治的128例行静脉溶栓治疗的老年ACI患者，纳入标准：符合ACI相关诊断标准[8]；发病时间<6 h；患者及其监护人知晓溶栓效果及治疗风险，并签署知情同意书；临床资料真实有效。排除标准：无法进行有效交流者；存在严重心、肝、肾等重要器官功能损伤者；既往存在颅内出血者；持续服用抗凝药物治疗者；存在静脉溶栓禁忌证。根据溶栓效果分为溶栓完全组(77例)和溶栓不完全组(51例)。溶栓完全组男47例，女30例，年龄(69.54±4.77)岁，发病时间(3.01±1.26)h，病变部位：基底节、脑叶、丘脑、脑干分别为38、21、11、7例，文化程度：高中以上(包括高中)37例、以下40例，合并基础病27例(高血压12例、糖尿病15例)；溶栓不完全组男32例，女19例，年龄(71.02±4.51)岁，发病时间(2.75±1.13)h，病变部位：基底节、脑叶、丘脑、脑干分别为27、13、8、3例，文化程度：高中以上(包括高中)28例、以下23例，合并基础病22例(高血压10例，糖尿病12例)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法所有ACI患者均进行吸氧、抗动脉粥样硬化等对症治疗。将20万单位注射用尿激酶(黑龙江迪龙制药，国药准字：H23020110)溶入100 ml生理盐水中，配置成浓度为1500 U/ml的溶液，经导管注入血栓部位，注入速度为4000 U/分钟。每注射2小时需夹闭导管1次，根据患者实际病情改善情况可调整注入速度为1000 U/分钟，待血块溶解后停止注射。

1.3 观察指标①NIHSS评分[9]：溶栓前及溶栓后1、3、7 d评估所有纳入对象的NIHSS评分，总分42分，评分越低表明神经功能恢复越好。②凝血功能指标：在溶栓前及溶栓后1、3、7 d采集所有患者早晨空腹肘静脉血3 ml，进行离心沉淀，保留上清液血清部分于-80 ℃冰箱中保存待检测。采用CA1500型全自动血凝仪(希森美康)检测凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)，所有操作严格按照说明书执行。③外周血VEGF、PTX3、NSE水平：采用②中同样方法采集患者血清样本。采用酶联免疫吸附试验试剂盒(上海继和生物科技有限公司)检测外周血VEGF、PTX3、NSE水平，所有操作严格按照说明书执行。④溶栓疗效评估[10]：溶栓后7 d，NIHSS评分减少程度超过80%，神经功能恢复正常，病残程度0～1级，有简单独立自主生活能力，为基本痊愈；NIHSS评分减少程度高于40%，但未超过80%，神经功能基本恢复正常，病残程度2～3级，有基本的生活能力，为有效；NIHSS评分减少程度低于40%，神经功能无改善甚至加重，无自主生活能力，为无效。将基本痊愈定义为溶栓完全，有效和无效定义为溶栓不完全。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用t检验或重复测量数据的方差分析；采用受试者工作特征(ROC)曲线评价PTX3、VEGF、NSE水平对溶栓疗效的评估价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 溶栓疗效128例老年ACI患者经静脉溶栓治疗后，基本痊愈77例(60.16%)，有效48例(37.50%)，无效3例(2.34%)。

2.2 两组NIHSS评分比较溶栓治疗后，两组NIHSS评分均下降，且溶栓完全组NIHSS评分低于溶栓不完全组(P<0.05)。见表1。

表1 两组NIHSS评分比较 (分)

2.3 两组凝血功能比较溶栓治疗后，溶栓完全组TT及PT均短于溶栓不完全组(P<0.05)。见表2。

表2 两组凝血功能比较 (s)

2.4 两组外周血VEGF、PTX3、NSE水平比较溶栓治疗后，两组外周血PTX3、NSE水平下降、VEGF水平上升，且溶栓完全组外周血PTX3、NSE水平低于溶栓不完全组，VEGF水平高于溶栓不完全组(P<0.05)。见表3。

表3 两组外周血VEGF、PTX3、NSE水平比较

2.5 外周血VEGF、PTX3、NSE水平对溶栓疗效的评估价值以溶栓后7 d患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平作为检验变量，溶栓疗效作为状态变量进行ROC曲线分析，外周血VEGF、PTX3、NSE水平的曲线下面积分别为0.754、0.797、0.767 (P<0.05)。三项指标评估价值比较差异均无统计学意义(P>0.05)，联合检测与PTX3、NSE评估价值比较差异无统计学意义(P>0.05)，但较VEGF评估价值高(P<0.05)见表4、图1。

表4 外周血VEGF、PTX3、NSE水平对溶栓疗效的评估价值

图1 外周血VEGF、PTX3、NSE水平评估溶栓疗效的ROC曲线图

3 讨论

动脉粥样硬化是导致ACI发生的主要病因，若不及时治疗，严重者可导致死亡[11]。调查数据显示，导致中国人死亡的病因中，脑卒中占据首位，而缺血性脑卒中占脑卒中总数的75%～90%[12]。溶栓治疗为临床治疗急性ACI的首选方法[13]，随着我国卒中中心、卒中绿色通道等的措施的不断完善，ACI的病死率有所下降，但溶栓成功率仍不高。本研究中，128例老年ACI患者经静脉溶栓治疗后，基本痊愈77例(60.16%)，与既往研究报道ACI溶栓成功率在40%～70%[14]一致。NIHSS评分和凝血功能为ACI的常规疗效评估指标，本次研究发现，溶栓治疗后，NIHSS评分均有所改善，且溶栓完全组患者改善程度优于不完全组；溶栓前后患者凝血功能无明显差异变化，但溶栓完全组略优于不完全组。Bao等[15]研究报道，静脉溶栓治疗能够显著降低患者的NIHSS评分，使患者凝血功能趋于正常，本研究与上述报道部分一致，可能是由于老年患者多存在慢性基础疾病，溶栓治疗后凝血功能可能仍无法恢复正常水平，需要后续继续进行抗凝治疗。

VEGF是血管发生和生成的重要生长因子，研究表明，VEGF在脑卒中的治疗中发挥着重要作用[16]。PTX3是血管组织损伤急性期反应产物，相关研究表明，其与神经和血管再生密切相关[17]。NSE是神经损伤的重要标志物，当发生神经细胞损伤后，其会释放至脑脊液，在通过血脑屏障进入血液循环，导致血液中水平增加[18]。本研究结果发现，溶栓治疗后，ACI患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平均有效改善，且溶栓完全患者外周血VEGF显著高于溶栓未完全患者，PTX3、NSE水平显著低于溶栓未完全患者。既往研究报道[19,20]，溶栓治疗可降低ACI患者外周血PTX3、NSE水平，增加外周血VEGF水平，本研究结果与其基本一致，提示临床可结合患者外周血VEGF、PTX3、NSE水平进行诊断或疗效评估。进一步采用ROC曲线分析，结果显示外周血VEGF、PTX3、NSE水平评估溶栓疗效的曲线下面积分别为0.754、0.797、0.767，均有较好的疗效评估价值；同时ROC曲线结果显示，三项指标对溶栓疗效的评估价值无明显差异，联合检测与PTX3、NSE评估价值比较差异无统计学意义，较VEGF评估价值高。分析其原因可能是本次研究样本数量较少，且为回顾性研究，可能无法体现各指标评估溶栓疗效的差异。但仍提示临床可结合三项血清学指标辅助病情诊断，快速有效地随时调整溶栓治疗方案，提高溶栓成功率，降低患者致残率及病死率。

综上所述，溶栓治疗后，老年ACI患者外周血VEGF水平明显上升、PTX3、NSE水平明显下降，三项血清学指标对溶栓疗效有较高的评估价值。但三项指标参与ACI病情的作用机制尚未明确，还需采用动物试验或体外细胞试验对VEGF、PTX3、NSE与ACI病情发生、发展的关系及作用机制进一步深入探讨，以期为临床制定综合治疗方案提供更全面的循证支持。