成人腺病毒肺炎临床特征分析

刘斌 谢波 黄彭 刘双柏 梁彦超 陈芳玮 徐藤娟

社区获得性肺炎(community-acquiredpneumonia，CAP)仍是一种常见疾病，其发病率和死亡率较高。死亡率从<1%到48%不等，与高龄、基础疾病和肺炎严重程度相关[1]。国内一项研究显示，27.5% CAP是由病毒引起的，而腺病毒感染约占CAP的4.2%[2]。腺病毒肺炎通常局限于新生儿、免疫缺陷宿主和学校或军营人群，严重腺病毒肺炎常见于免疫缺陷患者[3]。然而，随着病毒筛查技术的进步和广泛应用，腺病毒肺炎的散发性病例以及免疫正常成人重症CAP暴发流行报道的越来越多[4]。而成年腺病毒肺炎在流行病学和临床特征方面国内报道不多。现报告湖南省株洲市中心医院确诊的8例成人腺病毒肺炎患者，分析其临床特征及预后。

资料与方法

一、一般资料

2019年5月至2021年8月收住我院，病原学确诊的成人腺病毒肺炎8例患者的临床资料进行回顾性分析。本研究经湖南省株洲市中心医院伦理委员会审查批准(批准号：ZZCHE2021125-01)。

1.腺病毒肺炎的诊断标准[5]：根据流行病学史、临床症状和体征、一般实验室检查、肺部影像学检查、病原学检测阳性明确诊断。符合下列一种或几种检测方法阳性即为病原学阳性。①咽拭子实时定量PCR法检测腺病毒特异性核酸阳性；②血清腺病毒特异性IgM抗体阳性；③急性期与恢复期双份血清标本腺病毒特异性IgG抗体4倍以上升高。

2.纳入标准：年龄大于18岁；符合上述腺病毒性肺炎的诊断标准。排除标准：①中性粒细胞计数<0.5×109/L；②存在活动性实体器官、血液系统恶性肿瘤或持续化疗；③显著的免疫缺陷(如低γ球蛋白血症)；④人类免疫缺陷病毒(HIV)感染CD4计数<200/mL；⑤免疫抑制治疗(如甲氨蝶呤、他克莫司等)、大剂量皮质类固醇(泼尼松每日≥30 mg)或免疫单克隆抗体(如利妥昔单抗、英夫利昔单抗等)。

二、方法

收集患者临床资料，包括年龄、性别、临床表现；实验室指标，包括血常规、C-反应蛋白(Creactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白蛋白(albumin，ALB)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酰氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血气分析；影像学检查；病原学送检的标本和确诊方法；以及临床治疗及预后。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料

8例患者均为男性，年龄36～56岁，中位年龄48.5岁。既往患再生障碍性贫血(非重型)1例，未予治疗；慢性乙肝1例，其余6例体健。长期吸烟6例，其中重度吸烟5例(≥20包年)。住院日5～21d，平均(11.1±5.7)d(见表1)。

二、临床表现

8例(100%)患者均表现为高热，体温峰值为 39.1～40.0 ℃，平均(39.6±0.3)℃。咳嗽6例(75%)，咳痰5例(62.5%)，痰中带血1例(12.5%)，病程中出现气促4例(50%)。其余伴随症状包括肌肉酸痛(62.5%，5/8)，畏寒(62.5%，5/8)，头痛(50%，4/8)，乏力(37.5%，3/8)，寒战(25%，2/8)，咽痛(25%，2/8)，头晕(12.5%，1/8)，胸痛(12.5%，1/8)，腹泻(12.5%，1/8)(见表1)

三、实验室检查

7例(87.5%)患者初诊时白细胞正常，1例(12.5%)升高，白细胞5.66(5.24，6.45)×109/L；中性粒细胞百分数(82.0±7.6)%；淋巴细胞计数(0.74±0.28)×109/L；血小板计数118.5(105，185)×109/L。血生化检查：C-反应蛋白101.6(56.4，170.2)mg/L；降钙素原0.42(0.13，1.23)ng/mL；血沉22.5(20，75.5)mm/1 h；谷草转氨酶49(42，194)U/L；谷丙转氨酶44.5(33，73)U/L；肌酸激酶530.5(218，1768)U/L；乳酸脱氢酶505(342，1203)U/L；白蛋白(32.1±4.6)g/L；尿素氮(6.25±2.7)mmol/L；最低氧合指数(185±103)。7例(87.5%)患者均伴有肝功能异常，表现为AST和(或)ALT升高，AST最高值为434 U/L，ALT最高值为184 U/L。6例(75%)患者CK明显增高(>400 U/L)，最高达3203 U/L。5例(62.5%)患者LDH明显增高(>500 U/L)，最高达1781 U/L(见表2)。

表1 8例患者基线特征、临床表现及胸部CT表现

表2 8例腺病毒肺炎患者实验室检查结果

四、影像学检查

8例患者入院时均接受了胸部CT检查，病变以右侧多见(50%，4/8)，双侧次之(37.5%，3/8)，左侧发生者较少(12.5%，1/8)。表现为斑片状或大片实变影，或伴支气管充气征，也可表现为团片状实变影或伴GGO。团片状实变影、周边为GGO 5例(62.5%)；支气管充气征2例(25%)；蜂窝状间质性改变1例(12.5%)；双肺弥漫性病变1例(12.5%)；胸腔积液1例(12.5%)；其中1例起病初期为左下肺团片状实变病变影周边为GGO，后进展为双肺多发斑片、斑片实变影(病例8)(见表1，图1～9)

图1～9 8例患者胸部CT表现。图1(患者1)入院3d右下肺大片状实变影，周边为GGO，伴胸腔积液 图2 (患者2)入院5d双肺弥漫性斑片状影、GGO改变，伴支气管充气征 图3 (患者3)右下肺团片状实变影，周边为GGO 图4 (患者4)入院1d右下肺团片状实变影，灶周为GGO 图5 (患者5)入院3d左下肺团片状实变影，灶周为GGO 图6 (患者6)入院2d双下肺斑片实变影，蜂窝状间质性改变 图7 (患者7)入院1d斑片状实变影，伴支气管充气征 图8 (患者8)入院1d左下肺团片状实变影，灶周为GGO 图9 (患者8)入院7d进展为双肺多发斑片、大片状实变影

五、病原学送检标本和检测方法

4例患者送检标本为咽拭子，3例为血液，1例为支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)进行病原体检测。其中4例(50%)患者通过NGS技术检测发现腺病毒核酸阳性，序列数为5～67；另外4例(50%)通过咽拭子实时定量PCR法检测腺病毒特异性核酸阳性，病毒载量为1330～2390000copies/mL。NGS检测合并的病原菌包括鲍曼不动杆菌、疱疹病毒4型。NGS腺病毒分型：55型3例(37.5%)；35型1例(12.5%)(见表3)

表3 8例患者病原学检测结果、治疗方案及预后

六、治疗和预后

8例患者初始经验性治疗均使用了一种或多种广谱抗生素，病例2先后使用了六种抗生素。其中7例(87.5%)患者初始治疗时使用了抗病毒药物，仅病例8初始治疗未加抗病毒药物。6例(75%)患者在病程中使用了甲泼尼龙。其他治疗包括吸氧和呼吸支持。病原菌明确后，5例(62.5%)患者应用了免疫球蛋白3～5天，使用更昔洛韦或联合利巴韦林抗病毒治疗4例(50%)；3例(37.5%)明确诊断后病情好转，除入院时给予的抗病毒药物，未再加其他抗病毒药物；其中1例(12.5%)使用西多福韦抗病毒治疗。病例2、8为重症肺炎，入住重症监护室均予气管插管及机械通气治疗，机械通气时间分别为5d、15d，且发生医院获得性肺炎，鲍曼不动杆菌为主要病原菌。病例2由于经济原因放弃治疗，病例8使用了ECMO，均死亡。另外6例(75%)好转出院。

讨 论

人类腺病毒是一组双链、无包膜DNA病毒，属于腺病毒科哺乳动物腺病毒属，普遍存在于环境中，也是呼吸道感染的常见原因，目前已发现51个血清型和70多个基因型[6]。腺病毒感染是一种急性传染性疾病，可累及全身多个系统，主要表现为发热、咳嗽和咽痛，累及消化道可表现为恶心、腹泻等，也有出血性结膜炎的报道[7]。本研究中8例患者均表现为高热(>39.0℃)，多数有咳嗽、咳痰，伴随有咽痛、头痛、肌肉酸痛、乏力等流感样症状。Yoo等对腺病毒肺炎的发热特点进行分析，显示腺病毒肺炎组比腺病毒阴性组发热时间更长、更高，同时重症患者的发热持续时间较长[8]。青壮年男性是重症腺病毒肺炎的易感宿主，其中AdV-55型是最常见的血清型。TAN等一项研究显示，15例腺病毒导致的重症肺炎中HAdV-55型占11例，7型占2例。本研究中2例重症患者均为青壮年，经NGS检测，1例为HAdV-55型，1例为HAdV-35型。

腺病毒肺炎发病早期外周血白细胞总数多数正常，淋巴细胞均降低，半数患者PCT正常，合并细菌感染时或并发脓毒症时明显升高，多数患者血沉轻度升高(中位数为22.5mm/1 h)，多数患者转氨酶、CK及LDH升高。腺病毒肺炎胸部CT影像学有一定特征。其影像异常出现早、进展迅速，病灶可单发或多发，呈斑片状或大片实变影，也可表现团片状实变影或伴磨玻璃影，以及双肺间质改变。腺病毒肺炎的典型病理改变是细胞溶解、出血性坏死、严重充血和肺实变[9]。Clark报道，在22例具有免疫能力的腺病毒肺炎成人患者中，广泛的双侧间质影是最常见的异常影像[9]。但越来越多的研究支持实变是成人腺病毒肺炎的主要影像学特征，而不是间质改变[4, 10]。斑片状GGO伴或不伴实变在免疫功能低下和免疫功能正常的患者中均较常见[11]。GGO反映急性弥漫性肺泡损伤，包括透明膜形成、间质淋巴细胞浸润、Ⅱ型细胞增生、肺泡内出血、水肿和纤维蛋白沉积[12]。在我们的研究中，5例表现为实变伴周围GGO，1例为弥漫性GGO。Hwang等人[13]总结出腺病毒肺炎中，右下叶是好发部位。Gu研究[14]显示，无ARDS腺病毒肺炎患者多为单叶或节段性实变，而ARDS腺病毒肺炎患者多为双叶或多叶性实变。胸腔积液在腺病毒肺炎中不太常见[15]。本研究中，4例患者病灶位于右侧，占50%，左侧较少，2例重症患者并发ARDS，均为双侧多发病灶，仅1例出现胸腔积液，与既往研究一致。

腺病毒肺炎病原学诊断较困难。腺病毒可通过直接或间接免疫荧光、常规或小瓶培养或PCR在受感染部位(如鼻咽拭子、支气管肺泡灌洗液、尿、便、血)检测到[16]。常规技术的病毒培养是金标准，但病毒培养敏感性较低，而且周期较长[17]，不利于疾病的早期诊断。鼻咽拭子或支气管肺泡灌洗液等标本PCR检测，是目前最常用的诊断方法，具有快速、敏感等优点，而且可通过病毒载量多少来评估治疗的效果[18]，但它与临床表现或疾病严重程度无关[19]。NGS对病原菌鉴定具有较高的敏感性，同时具有检测时间短，同时可对病毒进行分型。NGS检测的标本可以是体液或组织，对于个别难以获得合格标本患者，外周血是容易获取的。通过检测血液、BALF等检测腺病毒的NGS在临床上已经有较广泛的应用[20-21]。本研究中4例通过NGS检测诊断，其中2例检测标本为BALF，2例为血液。而另外4例由咽拭子PCR核酸定量诊断，但不能进行腺病毒分型。在临床诊断实验室中，腺病毒分子分型并不是常规检查，但它对腺病毒相关疾病流行病学研究具有重要意义，但在个别患者中实用价值有限[3]。

成人腺病毒肺炎但大多是轻度和自限性的，而未经治疗的重症患者死亡率超过50%[3]。目前还没有抗病毒药物被批准用于治疗腺病毒肺炎，临床上应以对症支持、提高机体免疫力和针对并发症的治疗为主[5]。阿昔洛韦、更昔洛韦、奥司他韦和利巴韦林均在临床上广泛应用，而西多福韦越来越多的被应用于重症患者，但该药可及性低，国内多数医院无药。西多福韦是一种抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸类似物，在目前可用的抗病毒药物中对腺病毒具有最大的体外活性，是首选的治疗药物[3]。标准剂量为1mg/kg，每周2次或5 mg/kg，每1～2周1次。治疗的持续时间几周到几个月，取决于临床反应或持续至腺病毒的根除。西多福韦通常具有良好的耐受性，主要不良反应包括肾毒性、骨髓抑制和葡萄膜炎，使用过程中需定期监测肾功能[3,19]。Kim等[22]一项研究显示，早期使用西多福韦对6例免疫功能患者可能有效果，但缺乏随机对照试验。在本研究中，仅1例使用了西多福韦，但使用时间较晚(起病12天后才开始使用)，最终死亡。

总之，随着病毒筛查技术(如NGS病原检测)的提高以及广泛应用，腺病毒肺炎受到越来越多的关注。对于高热、咳嗽伴肺部团片实变或伴GGO的患者应考虑腺病毒肺炎。鼻咽拭子实时PCR核酸检测是快速、经济的诊断方式，而NGS检测敏感性高，不容易漏诊。腺病毒肺炎治疗以对症支持为主，西多福韦可应用于重症腺病毒肺炎患者，但仍有争议，期待国内外积极开展前瞻性随机对照治疗试验，为临床治疗提供更多的循证医学依据。