淋巴结检出数目对pT1c-3N0M0非小细胞肺癌患者预后分析

叶黄平 郑甜 王君

据世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：肺癌是世界范围内死亡率排第一，发病率排第二的恶性肿瘤[1-2]。但是在中国，肺癌为死亡率及发病率均第一的恶性肿瘤[1,3]。肺癌分小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中NSCLC占80%～85%[1-3]。目前肺叶切除术加系统性纵隔淋巴结清扫仍然是标准治疗方式。但是随着技术不断进步，亚肺叶切除术出现在临床上且相关研究证实对于早期NSCLC而言，亚肺叶切除术手术效果及安全性不亚于肺叶切除术，甚至更优[4-6]。但是目前研究主要集中在更小的肺叶切除范围对NSCLC患者的影响，对淋巴结检出数目多少研究较少。

目前部分研究显示，对于早期NSCLC(原位癌及微浸润腺癌)无需淋巴结清扫及采样[7-8]。另外，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，NSCLC术中应至少解剖3站6枚纵隔淋巴结，至少包括第7组淋巴结[9]。但是淋巴结分期准确性对NSCLC患者预后尤为重要，精准的术后淋巴结分期对患者术后是否需要放化疗具有重要的指示性。因此，对于pT1c-3N0M0 NSCLC患者检出多少淋巴结能够降低术后淋巴结分期的假阴性，结果研究显得尤为重要。另外，相关研究及指南研究较多的为纵隔淋巴结数目，对N1站(10～14站)淋巴结检出数目研究较少。N1站淋巴结由于解剖位置深，难以检出，从而易造成假N0现象，降低了患者接受术后辅助治疗的机会，从而增加了患者复发的风险。因此本研究通过对203例行肺癌根治术的pT1c-3N0M0 NSCLC患者的临床资料，进行了回顾性分析，以探讨不同淋巴结检出数目及最佳的N1站淋巴结检出数目与pT1c-3N0M0 NSCLC患者预后的关系。

资料与方法

一、一般资料

本研究选取中国科学技术大学附属第一医院胸外科自2015年1月至2015年12月接受肺癌根治术的pT1c-3N0M0 NSCLC患者203例。男性134例，女性69例，年龄29～80岁。T1c 119例，T2 65例，T3 19例。病理类型为腺癌130例，鳞癌59例，其他14例。肿瘤位于右上肺癌57例，右中肺癌12例，右下肺癌35例，左上肺58例，左下肺癌41例。

纳入标准：(1) 术后病理证实为pT1c-3N0M0 NSCLC患者；⑵接受系统性纵隔淋巴结清扫；⑶R0切除。剔除标准：⑴合并严重心肺功能不全的患者；⑵术前接受过新辅助治疗；⑶接受亚肺叶切除或未行系统性淋巴结清扫；⑷术中发现胸腔及其他部位转移的患者；(5)病例资料不完整。

治疗前检查包括：胸、上腹部CT增强、颅脑MR(平扫+增强)、骨扫描、电子支气管镜、心电图、肺功能，年龄>65岁患者加做超声心动图，术前化验为常规。肿瘤分期采用国际肺癌研究学会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)IASLC第8版TNM分期系统。

二、研究指标

探索肺癌根治术的pT1c-3N0M0 NSCLC患者不同淋巴结检出数目对pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存率的影响。寻找行肺癌根治术的pT1c-3N0M0 NSCLC患者最佳N1站淋巴结检出数目，观察N1站淋巴结检出数目对pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存率的影响。

三、随访

通过门诊定期复诊和电话随访两种方式对患者进行随访。术后第1年每3个月随访1次，第2年每半年随访1次，从第3年起每年随访1次。随访截至2021年5月，中位随访时间为55个月。33例患者失访，失访率为16.3%。

四、统计学方法

应用SPSS24.0统计学软件进行数据分析，应用卡方检验比较两组患者临床病理资料。生存率根据Kaplan-Meier法计算，以Log-rank检验分析组间生存率的差异并作趋势检验。将单因素分析中P<0.3纳入COX模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、淋巴结检出情况及一般临床病理特征

全组患者共检出淋巴结3156枚，人均检出淋巴结15.5枚。按淋巴结检出数目将所有患者分成3组。第一组为淋巴结检出数目0～10枚(47例，23.2%)、第二组为淋巴结检出数目11～16枚(68例，33.5%)及第三组为淋巴结检出数目>16枚(88例，43.3%)。

三组患者性别、年龄、吸烟史、手术部位、肿瘤最大径、T分期、病理类型及术前合并症等方面差异无统计学意义(均P>0.05，表1)。

表1 三组患者临床病理特征比较

二、不同分组患者生存情况

全组患者中位生存时间及第1、3、5年生存率分别为65个月、85.1%、68.6%、54.9%。淋巴结检出0～10枚组中位生存时间及第1、3、5年生存率分别为55个月、77.4%、56.3%、41.6%。11～16枚组中位生存时间及第1、3、5年生存率分别为66个月、84.7%、74.3%、56.9%。>16枚组中位生存时间及第1、3、5年生存率分别为68个月、91.0%、71.6%、61.0%，差异有统计学意义(χ2=23.844，P<0.001；图1)。

图1 不同淋巴结检出数目非小细胞肺癌患者的生存曲线

三、影响患者预后的单因素和多因素分析

单因素分析显示，淋巴结检出数目、T分期和肿瘤最大径与pT1c-3N0M0 NSCLC患者的预后有关(均P<0.05；表2)。将单因素分析P<0.3的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析显示，淋巴结检出数目、T分期和肿瘤最大径是pT1c-3N0M0 NSCLC患者预后的独立影响因素(均P<0.05，表3)。

表2 影响患者预后的临床病理因素单因素分析

表3 影响患者预后的临床病理因素多因素分析

四、确定N1站淋巴检出数目及生存分析

采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线确定N1站淋巴结检出数目预测pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存的最佳临界值。ROC曲线分析显示，N1站淋巴结检出数目预测pT1c-3N0M0 NSCLC患者5年生存的曲线下面积(area under curve, AUC)为0.646。当N1站淋巴结检出数目为4.5枚时，Youden指数最大，为0.302(图2)。以N1站淋巴结检出数目4.5枚为最佳临界值预测患者5年生存的敏感度为63.5%，特异度为66.7%。因此，取整数后，以N1站淋巴结检出数目为5枚作为界值，将患者分为两组，N1站检出淋巴结<5枚组84例，N1站检出淋巴结≥5枚组119例。

图2 N1站淋巴结检出数目受试者工作特征曲线

N1站检出淋巴结<5枚组中位生存时间及第1、3、5年生存率分别为55个月、73.5%、58.1%、42.9%；N1站检出淋巴结<5枚组中位生存时间及第1、3、5年生存率分别为67个月、91.2%、74.9%、62.0%，差异有统计学意义(χ2=4.900，P=0.027；图3)。

图3 不同N1站淋巴结检出数目非小细胞肺癌患者的生存曲线

讨 论

随着影像学技术不断进步，越来越多的肺部小结节被发现且部分为早期肺癌。目前部分学者建议对≤2 cm的早期非浸润性NSCLC术中不使用淋巴结清扫。但是对>2cm的肺癌及T1c期以后的NSCLC淋巴结检出数目仍存在争议。NSCLC患者术后复发问题一直是临床医生面临的主要问题之一。文献报道，淋巴结清扫数目是NSCLC术后复发的主要因素之一[10-12]，而准确的淋巴结检出对NSCLC患者术后病理分期及预后评估等有重要参考意义。本研究发现，淋巴结清扫数目是pT1c-3N0M0 NSCLC患者独立预后影响因素，且淋巴结清扫数目越多预后越好。

本研究根据pT1c-3N0M0 NSCLC患者淋巴结检出数目分成三组发现，淋巴结检出数目>16枚组预后生存较另外两组更好。Nwogu[13]等通过回顾性分析对1988年-2007年SEER数据库行手术治疗的NSCLC患者研究发现，淋巴结检出数目越多，NSCLC患者生存预后越好，是其独立预后影响因素。另外，Ding[14]通过对行手术治疗的≤2cmNSCLC患者研究发现，对于1～2cm的病灶，随着淋巴结检出数目的增加，生存率逐渐提高。本研究出现这种结果可能有以下几种原因：(1)由于淋巴结检出数目越多，N分期越准确，患者术后病理分期更加准确，术后患者接受辅助治疗的机会更多。另外，由于其他患者术后接受更少的淋巴结检出，术后可能被判定为假N0，从而使患者术后接受辅助治疗的机会减少，从而造成淋巴结检出数目越多，患者预后生存越好。(2)越多的淋巴结检出数目使淋巴结转移更加容易被发现。淋巴结微转移往往会被病理医师忽视，当检查次数增加会使原本被判断为N0的患者准确的被判定为N1，从而术后接受更加系统的治疗及随访使患者获得更好的生存预后。(3)病理医生在更多的淋巴结病理切片下，会降低其主观性带来的诊断失误，更多的观看机会会使患者术后诊断更加准确。因此，越多的淋巴结检出会使NSCLC患者获得更好的预后。

本研究通过ROC曲线得到pT1c-3N0M0 NSCLC患者N1站淋巴结检出数目为5枚，并发现N1站淋巴结检出数目≥5枚的NSCLC患者5年生存率优于N1站淋巴结检出数目<5枚的患者。Zhai[15]等通过回顾性分析2008年至2018年接受根治性肺叶切除术的2028例NSCLC患者发现，增加N1站检出数目可提高T1-2N0NSCLC患者的远期生存率。Wang[16]等通过回顾性分析对2010年至2015年行肺癌根治术的NSCLC患者研究发现，N1站淋巴结检出数目越多NSCLC患者远期生存越好，N1站淋巴结检出数目至少应≥5个。这与我们的结果相同。由于N1站淋巴结更接近肿瘤，因此N1站淋巴结也更加容易发生转移。另外，N1站淋巴结由于其解剖位置在肺内，常在切除患肺后，并未被外科手术医师及病理医师所检出，从而使患者术后预后差。张磊等[17]通过对100例行手术治疗的NSCLC患者研究发现，临床上检出13组、14组与非肿瘤所在叶支气管旁淋巴结的转移情况十分必要，有利于获取术后准确的TNM分期，对于指导术后治疗意义重大。由此可见，N1站淋巴结检出数目同样对NSCLC患者的预后至关重要。

综上所述，淋巴结检出数目与根治性手术pT1c-3N0M0 NSCLC患者的预后显著相关。另外，N1站淋巴结检出数目<5枚的患者术后的远期生存率低于N1站淋巴结检出数目≥5枚的患者。因此，对NSCLC患者应尽可能多地检出淋巴结以及对切下来的患肺，应由手术医师逐层解剖N1站淋巴结，直到解剖出第14站淋巴结且N1站淋巴结检出数目应≥5枚。这样术后pT1c-3N0M0 NSCLC患者病理分期会更加准确，从而获得更好的预后。但本研究是单中心回顾性分析，存在一定的病例选择偏倚且样本量较少。另一方面，本研究没有对具体T分期进行进一步分析，结果存在一定局限性。本研究结果有待大样本前瞻性多中心随机对照研究来进一步证实。