人类猴痘的研究进展

宁 玲 李 磊

人类猴痘是一种罕见的人畜共患性疾病，由猴痘病毒引起，猴痘病毒与天花病毒均系痘病毒科正痘病毒属。首例猴痘病例于1970年在刚果民主共和国被发现[1]，目前发现的病例主要集中在中非和西非雨林附近，一般通过与受感染的人或动物或被病毒污染的物品密切接触等途径传播给人类。人类猴痘临床表现与天花相似，主要表现为发热、头痛、肌肉酸痛、背疼、乏力、淋巴结肿大及皮疹，这些症状通常呈自限性，多数患者在几周内就会缓解，病死率约为3%～6%[2]，其中儿童、年轻人和免疫缺陷个体的死亡率相对较高。已有抗病毒药物及疫苗被批准用于猴痘的治疗与预防，疗效及预防效果仍处于研究阶段。现就人类猴痘的病原学、流行现状、临床表现、治疗及预防措施等诊治现状进行综述。

1 人类猴痘病原学进展

人类猴痘是由猴痘病毒(monkeypox virus，MPXV)引起的人畜共患性疾病，猴痘病毒属于痘病毒科，与天花病毒、痘苗病毒、骆驼痘病毒、小鼠痘病毒以及牛痘病毒同属于正痘病毒属[3]，最早发现于1958年，研究人员在进行一项脊髓灰质炎研究时，从出现水痘样皮肤病变的猴子体内分离到该病毒[4]。MPXV为双链DNA病毒，可以产生大的砖状颗粒，直径约140～260 nm，长220～450 nm，包含长度约200 kb的线性DNA基因组，可编码大约200个基因[5]；可抵抗乙醚，对干燥有较强抵抗力，但易被氯仿、甲醇和福尔马林灭活；56°C加热30 min，可灭活病毒。

与其他正痘病毒一样，MPXV在病毒复制过程中常以2种不同的形式存在，即细胞内的成熟病毒(mature virus，MV)和包膜病毒(enveloped virus，EV)[5]。尽管这2种形式的病毒基因组相同，但核心周围的膜数量不同。MV具有单层病毒膜，而EV在病毒生命周期中经历了额外的双膜包裹步骤，从而拥有双层病毒膜。MV和EV表达不同的病毒表面蛋白，这些独特抗原特征可以用于区分这2种形式的病毒颗粒。EV是MPXV在宿主内传播的主要形式，病毒颗粒可以通过直接在质膜上融合或通过巨噬细胞吞噬进入细胞。EV表面的蛋白质与宿主附着受体结合，导致外层包膜破裂，暴露MV膜，MV表达了病毒与宿主细胞融合所需的进入-融合复合体。病毒与细胞融合后将内部核心释放到细胞质中，在细胞质内完全MPXV复制周期所需的全部步骤。

MPXV有2个公认的分支：西非进化支和刚果盆地(中非)进化支[6]，这2个分支基因组谱系不同[7]。感染西非进化支MPXV的患者临床症状相对较轻，总体死亡率低于3%[8]，而感染中非进化支患者，若既往未接种天花疫苗，病死率高达10%[9]。相关实验动物研究[7]进一步证明，非洲2个区域病死率的差异与所感染的病毒株的差异有关。迄今为止，这2个进化支之间的地理划分一直在喀麦隆，此地也是唯一同时发现这2种病毒进化支的国家[10]。

MPXV自然宿主尚不确定。多种啮齿类动物及非人类灵长类动物可以在自然条件下感染MPXV，主要包括绳松鼠、树松鼠[11]、冈比亚袋鼠及睡鼠、乌白眉猴[12]、黑猩猩[13]等。MPXV感染的自然史尚不明确，确切的宿主以及病毒在自然界中如何维持循环仍需要进一步研究。

2 人类猴痘流行现状

1970年扎伊尔(现刚果民主共和国)报告了首例人类猴痘病例[1]，当时1例出现了天花样皮损(当地已于1968年宣布消灭了天花)的9岁男孩最终被确诊为猴痘。在2003年美国暴发猴痘之前，所有的猴痘病例均发生在非洲，主要分布于中非和西非国家，绝大多数病例发生在中非国家——刚果民主共和国。1996年以前，刚果民主共和国的猴痘病例以散发为主，虽自1981年至1986年，其发病率较前增加了8倍，但发病率增高考虑与其对猴痘的重视与密切监测有关[3, 14]。1996年至1997年，当地出现内战，流离失所的人类与受感染动物接触增加，此间发现了400多例猴痘病例[15]。2000年，刚果民主共和国再次暴发了数百例的猴痘病例。自1998年至2004年期间，共报道了超过2 500例疑似人类MPXV感染病例[16]，近年来仍持续有猴痘病例的报导[17]，仅2019年就约有5 000例疑似猴痘病例。

自 1970 年以来，除刚果民主共和国以外，有10 个非洲国家报告了人类猴痘病例，分别为贝宁共和国、喀麦隆、中非共和国、刚果共和国、加蓬、科特迪瓦、利比里亚、尼日利亚、塞拉利昂和南苏丹，大部分国家都以散发为主[9]。2017年以来，尼日利亚发现猴痘疑似病例500余例，确诊200余例，病死率约3%[18-19]。

2003年，美国出现了非洲地区以外的第一次大规模猴痘暴发，病例总数为72例，其中37例(51%)得以确诊[20]，无死亡病例[21]。据推测，可能是携带MPXV的西非啮齿动物将病毒传播给包括草原土拨鼠在内的本土啮齿动物，最终将猴痘传播给人类[5, 22]。随着尼日利亚猴痘疫情暴发，在过去的5年里，多个非洲以外的国家开始出现猴痘输入病例，但只报告了10余例确诊病例，这些病例大部分都有尼日利亚旅居史[23-24]，其中新加坡于2019年报导了亚洲首例猴痘输入病例[25]。

自2022年5月7日英国报道了猴痘病例以来，截至2022年6月14日下午5点(美国东部夏令时间)，美国疾病控制与预防中心报告了1 879例确诊猴痘病例[26]，涉及30多个非非洲国家，包括英国、西班牙、葡萄牙、德国、意大利、美国、加拿大、澳大利亚等[27]。这是非洲以外地区有史以来最大规模的猴痘疫情，已引起世界卫生组织的高度关注。与既往输入性猴痘病例不同，此次猴痘疫情中的大多数病例无任何前往相关流行国家的旅行史。研究人员已经对从比利时、法国、德国、葡萄牙和美国等国家的猴痘患者中收集的病毒基因组进行了测序。到目前为止，所获得每个序列都非常类似于在西非发现的猴痘毒株。这提示若经过系统性的流行病学调查，发生在非洲以外的猴痘疫情可能都与某单一病例相关。目前收集到的猴痘病毒基因组序列与2018年和2019年在非洲以外出现的少数猴痘病例的基因组序列最相似，而这些病例均存在西非旅行史。初步推测，本轮猴痘疫情的零号病人可能是通过在访问非洲地区时与携带病毒的动物或人类接触而感染的，从而造成传播[27]。

3 人类猴痘的传播途径

目前猴痘的传播途径尚未完全明确，可能主要通过直接接触受感染动物的血液、体液或皮肤或黏膜创口，发生动物对人(人畜共患)传播，食用未充分煮熟的受感染动物的肉类和其他制品也是一个可能的风险因素[28]。二次传播或人际间传播可能是由于密切接触了感染者的呼吸道分泌物、损伤的皮肤粘膜或被污染的物品而造成[17]。通过长时间面对面的接触可以导致经呼吸道飞沫传播，因此接触活动期患者的卫生工作者、家庭成员和其他密切接触者感染猴痘风险明显增加[8]。人与人之间的传播是有限的，有记载的最长传播链为6代，这意味着在传播链中最后一个被感染的人与最初的患者相距6个环节，目前暂无证据提示猴痘会发生大面积的人际传播[28]。在猴痘暴发期间，未接种疫苗的密切接触者中有0%～11%可能成为临床病例，其中家庭接触者的继发率约为8%[29]。

此外，猴痘还可以通过胎盘从母亲垂直传播给胎儿(这可能导致先天性猴痘)，或在出生期间和出生后通过密切接触传播。今年5月英国早期报道的猴痘病例主要发生在与男性发生性行为的男性中，但专家[30]认为它可能是在性行为中通过直接接触传播,也可能通过间接接触患者污染的物品而传播。虽然密切的身体接触明确可以增加猴痘的传播风险，但目前尚不清楚猴痘是否可以通过性接触传播。

4 人类猴痘的临床表现、诊断与治疗

4.1 临床表现 有关人类猴痘的大多数临床数据来自对中非和西非暴发猴痘疫情的回顾性分析，目前认为猴痘的潜伏期(从感染至出现症状的时间间隔)通常为 6～13 d[2]，但也可以为 5～21 d不等[17]。大多数患者在皮疹发展之前可出现前驱症状，主要表现为发热和全身不适。猴痘感染病程可分为2个时期：

侵袭期：持续 0～5 d，以发热、剧烈头痛、淋巴结肿大、背痛、肌肉酸痛和极度乏力为临床特征。猴痘患者大部分症状与天花前驱症状相似，感染天花的患者发热时体温一般超过40℃，但猴痘患者发热通常在38.5～40.5℃之间[5]。淋巴结肿大(98.6%)[31]是猴痘的特征性临床表现，可作为其与天花、水痘等其他传染性疾病鉴别的重要体征。此类患者淋巴结病变一般在出疹前1～2 d出现，可以是单侧或双侧，常发生在颈部(85.6%)、腹股沟(77.3%)[31]、耳后、下颌下或腋窝淋巴结，或这些部位淋巴结的任意组合[3]。

皮疹期：通常在发热后 1～3 d内开始，大部分患者皮疹以离心性的方式出现，少数病例也可表现为向心性皮疹，类似于水痘。皮疹一般从喉咙和口腔开始，严重可导致进食和饮水困难[3]；然后，皮疹出现在面部、手臂和腿上，最后出现在躯干、手掌和脚掌上。据统计[2]，约95%的猴痘患者出现面部皮疹、75% 的患者皮疹可累及手掌和足底，约70%的患者口腔粘膜出现皮疹改变，生殖器(30%)、结膜(20%)以及角膜也可受到影响。皮疹从斑块(基部平坦的病变)演变为丘疹(略微隆起的坚硬病变)，逐渐进展到水疱(充满透明液体的病变)、再到脓疱(充满淡黄色液体的病变)，最后结痂脱落，脱落后病变部位可留下瘢痕。皮疹的大小从0.5～1 cm不等，皮疹的数量从数个到数千不等，严重情况下，病变会合并，直至大部分皮肤脱落[2]。从水疱状皮损到结痂，每个阶段约持续1～2 d。皮损全部结痂脱落后暴露出深部的健康组织，通常需等到症状出现后2～4周，此时患者不再具有传染性[23]。

4.2 诊断与鉴别诊断 猴痘的诊断需结合流行病学资料、病史(包括疫苗接种记录)、临床表现、症状与体征和实验室结果。对于存在前驱症状、典型离心性分布的皮疹表现，以及合并淋巴结肿大的患者，可以进一步完善实验室检查协助诊断。目前，只有病毒分离和基于DNA的检测可以准确区分MPXV与其他正痘病毒。因此，猴痘确诊的实验室检查标准是临床样本中的MPXV DNA进行聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)后呈阳性，或从临床样本中培养分离出MPXV[5]。皮肤病变处是此类患者的最佳取样部位，可选择水疱/脓疱的顶部皮损或疱液，以及干燥的结痂。取样时应使用无菌手术刀或26号针将2处病变部位的顶部揭开，取结痂或水疱内疱液收集在不同的无菌容器中[2]，需置于干冰中或-20℃冷冻保存送检。

临床也可取患者血液或皮肤活检标本送检，因病毒血症持续时间短，血液病毒PCR检测阳性率与症状开始后采集样本的时间有关，不确定性较大，因此不常规推荐送检血液标本进行病毒PCR检测。在组织病理学上，猴痘皮损与天花皮损难以区分，表现为基底层、邻近真皮乳头和棘层坏死，表皮细胞胞质内可见类似顾氏(Guarnieri)小体的结构[32]，猴痘皮损的电镜检测可以看到受感染表皮细胞的细胞质内有大量砖状正痘病毒颗粒。这些方法只能确定正痘病毒感染，至于病毒的种类还需结合病原学送检结果证实。

猴痘的临床表现类似于天花，但天花传染性更强，致死率更高，死亡率约30%。1980年，经过一场全球疫苗接种和控制运动，天花在全球范围内宣布被根除。临床中猴痘需要与其他出疹性疾病相鉴别，如水痘、麻疹、细菌性皮肤感染、疥疮、梅毒和药疹等[33]，主要根据流行病学接触史、发热与皮疹出现的时间间隔、皮疹形态、皮疹分布情况、以及病原学检查进行鉴别。猴痘在“非典型水痘”和不明原因皮疹患者中的发病率分别为7.3%和6.1%，猴痘可能由于皮损的区域性多形性和向心性分布而被误诊为水痘[3]。疾病前驱期的淋巴结肿大可能是区分猴痘与水痘或天花的重要临床特征。

4.3 治疗 猴痘的治疗原则：对症支持治疗为主、加强护理、管理并发症。对症支持治疗主要内容：休息；为患者提供充足的液体和热量；发热患者可服用对乙酰氨基酚等解热、镇痛药来退热；存在皮损的患者使用碘伏消毒，避免皮肤继发感染。加强护理：保持眼、鼻、口腔及皮肤清洁，避免挠抓皮疹。管理并发症：猴痘的并发症包括继发性感染如支气管肺炎、败血症、脑炎、角膜感染[8]及视力丧失等，可用抗生素防止继发性感染等。

目前，还无针对猴痘的特效药，但抗病毒药物特考韦瑞(Tecovirimat)[34]、西多福韦(Cidofovir)[28]和布林西多福韦(Brincidofovir)[35]可以用来控制猴痘疫情的暴发。特考韦瑞[36]是一种广谱包膜蛋白抑制剂，对各种正痘病毒表现出良好的抗病毒活性，该药的抗病毒机制为通过与病毒基因结合，阻止病毒从细胞内释放。其于2018年由美国食品药物监督管理局(food and drug administration，FDA)批准上市用于治疗天花[37]；2022年1月欧洲医学协会许可其用于猴痘及牛痘治疗；2022年5月19日，FDA批准特考韦瑞静脉注射剂用于治疗无法吞咽胶囊的猴痘患者。西多福韦和布林西多福韦被证实在体外实验和动物模型中具有抗MPXV活性[38]，被FDA批准在猴痘暴发时用于该病的治疗。布林西多福韦于2021年被FDA批准上市用于治疗天花，但尚未进行猴痘的临床试验或者用于猴痘局部流行区域病例的治疗。

除抗病毒药物外，也可尝试牛痘免疫球蛋白静脉注射[39]治疗猴痘。牛痘免疫球蛋白静脉注射是FDA批准用于治疗因接种牛痘疫苗出现并发症的患者，包括牛痘湿疹、进行性牛痘、严重全身性牛痘、罹患皮肤病个体的牛痘感染以及由牛痘病毒引起的异常感染，猴痘暴发时该药物可用于猴痘治疗。

4.4 预后 MPXV感染患者的病程和严重程度取决于多种因素，如年龄、免疫状态、感染的猴痘病毒数量、感染途径和感染的病毒株。猴痘通常是一种自限性疾病，症状持续2～4周，尚不确定是否存在无症状感染者。曾接种过天花疫苗的猴痘感染者，症状往往较轻，皮疹更有可能是多形性的，淋巴结肿大只占比53%左右[3]。重症猴痘病例更常见于儿童，与病毒暴露程度、患者健康状况和并发症发生情况等有关，存在免疫缺陷者预后可能更差[16]。根据症状的严重程度，猴痘感染者可能在出疹期间或之后死于该病，幸存的患者可能会遗留瘢痕、视力丧失、呼吸道并发症等后遗症[5]。猴痘病死率在普通人群中为0%～11%[40]，在幼儿中较高，近年来报道的病死率一直在3%～6%左右[19, 28]。

5 人类猴痘的预防措施

有效监测和快速识别猴痘新病例对于控制暴发至关重要。在人类猴痘暴发期间，与感染者的密切接触是感染猴痘病毒最常见的危险因素。提高人们对风险因素的认识，并采取措施减少病毒暴露的风险是猴痘的主要预防策略。目前，可以采取多种措施来预防人类感染猴痘病毒。

5.1 隔离传染源 将受感染的患者隔离开来，直至患者所有皮疹全部结痂脱落。对于接触过确诊/疑似猴痘患者或被其污染的物品的接触者，只要未出现症状，就不需要单独隔离或停工，但是他们存在感染风险，因此在与患者或相关物品最后一次接触开始的21 d内动态监测接触者是否出现任何猴痘相关的体征或症状，至少每日监测一次[41]。

5.2 切断传播途径 ①避免接触可能携带猴痘病毒的动物(包括在猴痘发生地区生病或被发现死亡的动物)。②避免接触与生病动物或患者接触过的任何物品，例如衣物、被褥等。③加强手卫生，与受感染的动物或人类接触后，可使用肥皂水或含酒精的洗手液洗手。④照顾患者时使用个人防护装备，如穿防护服、戴好帽子、手套与口罩等。⑤所有含有动物肉类或相关制品的食物在食用前须彻底煮熟。为了更好的控制猴痘疫情，一些国家已经制定了限制进口啮齿动物和灵长类动物的规定[2]。圈养的可能感染猴痘的动物应与其他动物立即进行隔离。任何可能接触过受感染动物的动物也应该被隔离，采取标准预防措施处理，并观察30 d内是否出现猴痘症状。

5.3 保护易感人群 由于MPXV与天花病毒同属于正痘病毒属，既往接种过天花疫苗的患者感染MPXV时临床症状较轻，提示天花疫苗可能会对猴痘提供一定程度的交叉保护。此前来自非洲的数据[42]表明，接种天花疫苗在预防猴痘感染方面的有效性可达85% 。自所有国家停止以牛痘为基础的常规天花疫苗接种以来，已经有40余年。尽管过去接种天花疫苗对猴痘患者有一定保护作用，但由于在消灭天花疫苗后全球范围内停止了天花疫苗的接种，导致未接种过天花疫苗者数量不断积累，猴痘易感性增加。根据世界卫生组织的数据，40年前，大约80%的人口接种了天花疫苗，而现在已下降至30%[23]。专家表示，过去十年中猴痘病例增长速度加快，在一定程度上与天花疫苗接种数量的减少有关[23]。因此，接种疫苗是保护易感人群的根本措施。

目前，最初(第一代)的天花疫苗已不再向普通公众提供。美国卫生部门储备了1亿剂ACAM 2000和1 000剂JYNNEOS疫苗[23]。其中ACAM 2000是第二代天花疫苗，于2007年由FDA获批，是一种具有复制能力的活疫苗，来源于毒力较低的一代天花疫苗NYCBH株，需要使用分叉针经皮接种单剂疫苗。JYNNEOS[39](也称为Imvamune 或 Imvanex)是第三代天花疫苗，一种改良减毒活病毒疫苗(安卡拉株)，又称MVA-BN，最早于2013年获得欧洲药品管理局的许可用于预防天花。于2019年由FDA批准用于预防猴痘，虽然在欧洲没有专门用于预防猴痘的许可，但英国已将这种疫苗用于猴痘预防。它是一种两剂疫苗，接种间隔建议在28 d以上。与第一代和第二代天花疫苗相比，第三代天花疫苗副作用相对更小，更安全，适应人群也更广，但是可及性有限。关于第三代天花疫苗在暴露于被确诊或疑似猴痘病例污染的环境和物品后接种是否可以预防或改善预后的证据尚十分有限。由于整个接种疗程包括两剂，暴露后接种疫苗不太可能完全预防疾病，但由于在头两周内可以检测到对第一剂疫苗的一些免疫反应，快速接种疫苗可能会改变潜伏期较长的病例的疾病严重程度。专家建议，暴露后4 d内(最好不超过14 d)接种天花疫苗[43]，可以预防或减轻疾病的严重程度。目前，世界卫生组织正在评估为预防和控制猴痘接种疫苗的可行性，因为卫生工作者及其家庭成员感染的风险更大[44]，一些国家已经或正在制定向实验室人员、快速反应小组和卫生工作者等可能高风险人群提供猴痘疫苗接种的政策[2]。

猴痘是一种源于非洲的人畜共患性疾病，与天花临床表现相似，在1980年宣告消灭天花后，猴痘逐渐成为影响公共卫生最重要的正痘病毒感染。为了防止天花卷土重来，目前仍有科研工作者在持续研发新的疫苗、诊断方法和抗病毒药物，而这些措施对预防和控制猴痘可能有效。我国目前暂无猴痘病例相关报道，但2022年5月以来，多个非猴痘流行国家陆续报道出猴痘病例，随着国际交流及合作的快速发展，我国也有传入猴痘病例的风险，应加强对猴痘的了解，严防猴痘输入我国。