罗沙司他治疗老年维持性血液透析患者肾性贫血的疗效和安全性

刘莹莹 刘 磊 李祖海 万佑平 白友为

慢性肾脏病(chronic kidneydisease，CKD)已成为全球继高血压、糖尿病后的一大慢性疾病，中国CKD患者约有1.2亿[1]，其中老年人群CKD患病率可达19.25%[2]。肾性贫血是慢性肾脏病的主要并发症，其发病机制是由于各种肾脏疾病所造成的的促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)相对或绝对缺乏，同时体内尿毒症毒素的累积也影响了红细胞的生成和代谢过程[3]。在血液透析患者中，肾性贫血患病率高达98.2%[4]。贫血会引起头晕、乏力、胸闷气促等不适，降低患者生活质量，导致患者住院率和死亡率增加。老年血液析患者常合并多种疾病，当伴有肾性贫血时，更容易导致不良事件的发生，因此积极治疗该类人群的肾性贫血非常重要。既往临床上主要应用红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、铁剂[5]治疗肾性贫血，但因存在炎症、铁的吸收和利用障碍等影响，导致贫血治疗达标率仍比较低。研究[6]发现,低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)通路是氧感应和氧调节的重要途径，HIF通路可以调节 EPO合成和铁代谢相关基因的表达。罗沙司他是新一代低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，通过促进HIF通路的表达来改善患者的贫血状态，降低铁调素水平，增加铁的吸收和利用，还能调节脂质代谢[7]。本研究以接受长期血液透析合并肾性贫血的老年患者为研究对象，比较罗沙司他和红细胞生成刺激剂治疗的疗效及安全性，以期为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2020年1～12月在六安市人民医院进行维持性血液透析的老年肾性贫血患者50例，采用随机数字表法将患者分为观察组(采用罗沙司他胶囊干预)和对照组(采用重组人促红素注射液干预)，每组25例，两组患者年龄、性别、身高及体质量等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经过医院伦理委员会的批准(伦理号：2020LL024)，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较

纳入标准：①年龄≥65周岁；②根据相关标准明确诊断为肾性贫血[8]；③病情平稳，无难以控制的高血压；④规律性血液透析持续时间≥3个月。排除标准：①其他原因引起的急慢性失血及骨髓造血功能异常；②血清铁蛋白(serum ferritin,SF)>800 μg/L和转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TSAT)>50%[8]；③存在严重的心、脑、肝脏、肺等重要脏器疾病；④预期寿命<6个月；⑤合并活动性感染；⑥有肺癌、肝癌、胃癌等恶性肿瘤病史；⑦对罗沙司他或重组人促红素注射液过敏或不能耐受；⑧精神异常不能配合的患者。

1.2 研究方法 观察组口服罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司，国药准字H20180024]，可在透析前或透析后服用，罗沙司他起始剂量为100 mg(体质量45～60 kg)或120 mg(体质量 ≥60 kg),每周3次，起始治疗阶段每2周监测1次血红蛋白水平直至达到稳定，随后每4周监测1次，根据血红蛋白水平每4周进行一次剂量调整，按照预设的剂量阶梯增加或减少剂量，剂量阶梯为20、40、50、70、100、120、150、200 mg，最大剂量为2.5 mg/kg。

对照组静脉注射重组人促红素注射液(山西威奇达光明制药有限公司，国药准字S20053103)，每周100～150 IU/kg，分2～3次给药，根据患者血红蛋白和红细胞压积水平的增长情况进行剂量调整。两组患者均口服琥珀酸亚铁片(成都奥邦药业有限公司，国药准字H20083003)，0.1 g，3次/日。血红蛋白达标的靶目标范围是110～120 g/L，最大不超过130 g/L[8]。两组均治疗24周。

1.3 观察指标 ①贫血指标[9]：使用真空抽血管采集两组患者治疗前、治疗24周后空腹静脉血5 mL，应用全自动血细胞分析仪测定血红蛋白(hemoglobin,Hb)、红细胞压积(hematocrit,Hct)指标水平。②铁代谢指标[10]: 采集两组患者治疗前、治疗24周后空腹静脉血，使用医用离心机离心，取上层清液为待测标本，采取全自动生化分析仪测定血清铁(serum iron,SI)、总铁结合力(total iron binding capacity,TIBC)、TSAT、转铁蛋白(transferrin,TF)、SF指标水平。③炎症因子[11]：采用酶联免疫吸附实验检测两组患者治疗前、治疗24周后C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)指标水平。④血脂代谢指标[12]：使用全自动生化分析仪测定两组患者治疗前、治疗24周后总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)指标水平。⑤不良反应情况：观察记录两组患者治疗期间血压升高、呕吐、头痛、血栓形成等发生情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后贫血指标比较 治疗前，两组Hb、Hct比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周时，观察组Hb、Hct高于治疗前，且高于对照组(P均<0.05)；观察组Hb、Hct干预前后差值高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后贫血指标的比较

2.2 两组患者治疗前后铁代谢指标比较 治疗前，两组患者SI、TIBC、TSAT、TF、SF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周时，观察组SI、TIBC、TF高于治疗前，TSAT、SF水平低于治疗前(P<0.05)；观察组SI、TIBC、TSAT、TF干预前后差值高于对照组，SF干预前后差值低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后铁代谢指标的比较

2.3 两组患者治疗前后CRP水平比较 治疗前，两组CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周时，观察组CRP低于治疗前，且低于对照组(P均<0.05)；观察组CRP干预前后差值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后CRP指标的比较(mg/L)

2.4 两组患者治疗前后血脂代谢指标比较 治疗前，两组TC、TG、HDL、LDL比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周时，观察组TC、TG、HDL、LDL低于治疗前，且低于对照组(P均<0.05)；观察组TC、TG、HDL、LDL干预前后差值低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后血脂代谢指标的比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨论

近些年来，慢性肾脏病患病率呈现持续上升的趋势，肾性贫血是慢性肾脏病的常见并发症。在患有慢性肾脏病的群体中，老年患者贫血发病较早，贫血患病率也会随着年龄的增长而增加，CKD疾病以及贫血都与老年患者死亡危险性密切相关[13]。过去广泛使用EPO替代疗法、补充铁剂来改善肾性贫血，但是随着长期临床使用研究，发现其存在很多的应用局限性，外源性注射ESAs会引起血管通路血栓的形成，静脉补铁存在过敏风险[14]，因此，改善老年患者的肾性贫血仍然是目前亟需解决的问题。

罗沙司他是一种口服HF-PHI类药物，可抑制低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,HIF-PHD)的活性，使HIF不被降解从而发挥作用[15]。本研究结果显示，治疗24周后，观察组患者的血红蛋白水平高于照组，接受罗沙司他治疗的患者Hb水平较基线提高(27.56±5.03)g/L， Hct水平提高(10.16±0.75)%，观察组血红蛋白、红细胞压积干预前后差值均高于对照组，表明了相较于ESAs治疗方案，罗沙司他能够改善老年血液透析患者的肾性贫血，且治疗效果更佳。这与Chen等[16-17]2项Ⅲ期临床实验研究结果一致，其中一项针对未接受透析的患者研究显示，试验组接受8周罗沙司他治疗方案后，其血红蛋白相对于基线水平增加了(1.9±1.2)g/dL，而安慰剂组减少了(0.4±0.8)g/dL，试验组患者平均血红蛋白明显高于安慰剂组。在另一项实验中，针对接受透析的患者，口服罗沙司他治疗肾性贫血优于阿法依泊汀。罗沙司他是可逆的HIF-PHD抑制剂，模拟人体对缺氧环境的反应，暂时结合HIF-PHD并降低其活性，增加了HIF的转录活性。HIF调控的转录活动参与其下游靶基因EPO、EPO受体的表达[18]，从而改善血红蛋白水平。此外，罗沙司他的口服给药方式，不同于既往ESAs的皮下注射或静脉注射，具有很大的优势，是一种更便捷的治疗选择，极大的提高了治疗依从性，是替代传统治疗方式的新型疗法。

本研究显示，治疗24周后观察组SI、TIBC、TF水平高于治疗前，TSAT、SF水平低于治疗前，对照组SI、TSAT、SF水平低于治疗前，TIBC、TF水平无明显变化。观察组SI、TIBC、TSAT、TF干预前后差值高于对照组，SF干预前后差值低于对照组。由于本院没有开展铁调素的检测项目，所以不能直观了解到铁调素水平的变化。上述这些结果说明罗沙司他促进转铁蛋白的表达，同时增加肝细胞和巨噬细胞中储存铁的释放，引起铁蛋白水平的下降；另外，罗沙司他上调了肠细胞对铁的吸收过程中相关蛋白的表达，增加口服铁的吸收，因此血清铁水平升高。转铁蛋白饱和度是血清铁除以总铁结合力的百分比，受这两个变量的影响。罗沙司他影响EPO和铁这两个关键因素，对红细胞生成起到共同促进作用，与既往单一的红细胞生成刺激剂相比，对肾性贫血的治疗产生综合效果。

CKD患者常合并微炎症状态，这可能是由于微生物、免疫复合物以及尿毒症毒素在体内的累积共同作用所造成的。一般来说，患者并没有明显的炎性症状，只表现出机体内炎症因子的增加，具有隐匿性、持续性[19]。CRP是反映体内炎症状态灵敏度和特异度较高的重要指标，这种微炎症状态的持续存在也会影响患者的疾病进展和预后。有学者[20]研究罗沙司他在腹膜透析患者的应用效果，结果显示，连续治疗4周后观察组CRP水平低于对照组。本研究中，治疗24周后观察组CRP值小于对照组，且观察组干预前后CRP差值低于对照组。一项相关基础研究[21]报道了HIF通路改善微炎性状态可能的原因：在小鼠体内模型中，缺氧抑制肾小管上皮细胞的生长，促进其凋亡和体内炎症产生，体内炎症指标偏高，HIF可能通过减少巨噬细胞浸润，抑制体内的炎症标志物，具有一定的抗炎作用。

本研究中，治疗24周后接受罗沙司他治疗的患者TC、TG、HDL、LDL水平较治疗前减低，对照组脂质代谢水平无明显变化，观察组TC、TG、HDL、LDL干预前后差值低于对照组，这与Provenzano等[22]研究结果相似。虽然笔者研究中罗沙司他对HDL的影响没有达到预期的升高效果，HDL水平下降可能会对血脂产生负面影响，但总体上罗沙司他对血脂的调节是有利的，说明了罗沙司他可促进HIF通路的表达来调节脂质代谢。罗沙司他对血脂的影响一方面是由于HIF影响了体内的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶，其是胆固醇合成的一种限速酶[23]；另一方面HIF还能通过介导脂蛋白受体基因的表达促进脂蛋白的摄取[24]，降低脂质水平，从而减少CKD患者动脉粥样硬化形成，避免心脑血管事件的发生。

本研究显示，观察组2例患者伴有呕吐不适，另外1例出现轻度头痛，均可自行缓解，大多与患者自身疾病有关，未发现明显严重的不良事件。在总体不良反应方面，观察组与对照组相比差异无统计学意义。既往研究[16-17]显示，罗沙司他常见的不良反应主要包括高钾血症、代谢性酸中毒、上呼吸道感染等。本研究未发现上述情况，可能与本实验的病例数偏少有关，尚未观察到潜在的不良反应，但在临床的使用中也应注意监测电解质水平，减少高钾食物的摄取。另外，本研究也存在局限之处，纳入的样本量偏少且为单中心研究，随访时间较短，在今后的研究中可开展多中心、大样本的调查，进一步探讨罗沙司他治疗老年血液透析患者肾性贫血的长期疗效。

综上所述，罗沙司他可通过抑制低氧诱导因子脯氨酸羟化酶的作用，促进HIF通路的表达，改善老年血液透析患者的肾性贫血，促进铁的吸收和利用，在临床使用中，罗沙司他还可以改善炎症状态，参与调节脂质代谢，与既往的ESAs相比，罗沙司他具有更好的使用价值，可以为老年肾性贫血患者提供新的治疗方案。