48例重症药疹临床转归影响因素分析及临床预防

叶良平 朱启星

药物性皮炎也称为药疹，指药物进入人体后引起的皮肤黏膜炎症反应，常无剂量效应关系。药疹临床表现多样，病情轻重不一，严重者可累及多个脏器，病情凶险，称为重症药疹[1]。重症药疹包括史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性大疱性表皮坏死松解型药疹(toxic epidermal necrolysis，TEN)、剥脱性皮炎型药疹(exfoliative dermatitis eruption，ED)、急性泛发型发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)及药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)[1-2]。重症药疹是皮肤科常见的危急重症，致残、致死率较高[2-4]，因此早期诊断和治疗具有重要意义。本研究通过分析重症药疹临床资料，探讨临床转归的影响因素，以期为提高重症药疹的救治水平、降低病死率以及开展临床预防提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2013年1月至2018年12月在安徽医科大学第一附属医院皮肤科收治的重症药疹患者48例为病例组，以同院健康体检者为对照组，对照组以年龄和性别进行1∶1匹配。48例患者中,男性29例，女性19例，男女比例为1.53∶1，年龄17～85岁，平均(53.14±19.06)岁，其中ED 18例(37.50%)，SJS 11例(22.92%)，AGEP 7例(14.58%)，TEN 6例(12.50%)及DIHS 6例(12.50%)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：重症药疹诊断标准及分型参见张学军和涂平主编的第1版住院医师规范化培训教材《皮肤性病学》[5]及张学军主编的第8版《皮肤性病学》[1]。排除标准：患者不能根据皮疹描述及临床表现诊断药疹分型者，不能完全排除其他原因导致疾病者；患者同时合并自身免疫性疾病，或者自身过敏体质及过敏性疾病。

1.3 观察指标 收集重症药疹患者临床资料，对比分析病例组和对照组相关实验室检测结果，对性别、年龄、致敏药物、实验室结果、潜伏期、住院期、治疗及转归等资料进行统计分析。

1.4 转归标准 转归：①治愈，皮疹消退，可留色素沉着，临床症状消失；②有效，皮疹减轻，病症不再进展，自觉症状好转；③无效，与治疗前相比，无明显好转或加重；④死亡[6]。治疗总有效率=(治愈例数+有效例数)/总病例数×100%。

2 结果

2.1 病例组可疑致敏药物 入组重症药疹患者48例，有明确致敏药物的43例(89.58%)，不详5例(10.42%)。致敏药物包括抗生素类药13例(27.08%)、抗痛风药10例(20.83%)、抗癫痫药9例(18.75%)、解热镇痛药7例(14.58%)及中成药/中药4例(8.33%)。ED的致敏药物广谱，以抗生素类药、抗癫痫药、抗痛风药多见，主要药物有头孢曲松、苯妥英钠、别嘌醇、秋水仙碱等；SJS/TEN主要由抗痛风药和抗癫痫药诱发，常见药物为别嘌呤醇、卡马西平、拉莫三嗪等；AGEP由抗菌药和解热镇痛药引起，药物有复方氨酚烷胺、林可霉素、阿莫西林等；DIHS致敏药物相对局限，主要为卡马西平、苯妥英钠、柳氮磺胺吡啶及别嘌醇。

2.2 两组研究对象实验室检测结果比较 重症药疹患者常规行血、尿常规、肝肾功能、电解质、血糖(glucose,Glu)、血脂、血沉等检测。病例组血常规异常33例(68.75%)，表现为白系中的白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞(neutrophil granulocyte，NEUT)、嗜酸性粒细胞(eosinophils，EO)增高，红系中的红细胞(red blood cell，RBC)、血红蛋白(hemoglobin，HBG)降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组研究对象血常规主要指标结果比较

病例组患者肝功能异常30例(62.50%)，与对照组相比，谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)均升高，总蛋白(total protein，TP)、清蛋白(albumin，Alb)降低，差异有统计学意义(P<0.05)。病例组肾功能异常28例(58.33%)，尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)升高明显(P<0.05)，肌酐(creatinine，Cr)值组内差异大，两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组研究对象肝肾功能检测结果比较

表3 两组研究对象Glu、血脂、血沉及电解质检测结果比较

2.3 糖皮质激素用量 糖皮质激素用量以控制发热为标准，病例组35例患者给与甲强龙治疗，剂量为40～120 mg/d，相当于50～150 mg/d泼尼松用量，6例采用大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，16例联合静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin G，IVIG)治疗。TEN组患者激素使用的初始剂量和控制剂量高于部分其他类型病例组(P<0.05)，出院维持剂量各类型间差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 重症药疹不同类型组糖皮质激素使用量(转换为泼尼松用量)比较

2.4 潜伏期、住院天数及治疗总有效率 重症药疹潜伏期为2～61 d，中位数为12.5 d，潜伏期超过60 d为1例服用抗痛风药物引起的TEN患者。重症药疹病情重，且部分病例患有基础疾病，住院天数较长，平均(14.20±9.82)d。48例患者中，转院3例，TEN患者因肝脏衰竭死亡1例，SJS患者因合并肺部严重感染放弃治疗1例，DHS治疗无效1例，AGEP患者主动放弃治疗1例，治疗总有效率85.42%。各型药疹之间的潜伏期、住院天数及治疗有效率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 重症药疹不同类型组潜伏期、住院天数及治疗有效率比较

表6 重症药疹治疗转归的影响因素logistic回归分析

3 讨论

重症药疹的发病率接近2.0/10万人，国内外研究样本量均有限。目前认为，重症药疹的发病是宿主基因、微生物及药物交互作用的结果，是一种具有交叉反应性的T细胞介导的异种免疫反应[7]，基因关联研究表明，携带HLA-B*15∶02等位基因的中国汉族人服用卡马西平更易引起SJS/TEN，含HLA-B*58∶01等位基因的印度人服用别嘌呤醇易引起的SJS/TEN/DIHS，含HLA-B*57∶01等位基因的白种人服用阿巴卡韦易引起DIHS[8-9]，而微生物在重症药疹发病机制中的作用越来越受到重视，已经证实人类疱疹病毒6、EB病毒、巨细胞病毒再活化促发或加重了DIHS的临床症状[10]。

临床上通过分析患者的用药史、用药与过敏症状出现的先后关系、药物化学结构等来判断致敏药物，主要依靠医师经验来判读，易导致误判和遗漏，加之重症药疹病因复杂，如SJS仅有50%由药物引起，TEN有80%单纯由药物引起，这本身也给探寻致敏药物带来困难。本研究发现引起ED的药物谱最为广泛，其他分型的致敏药物几乎都可致ED，而引起SJS与TEN的药物类似，这与SJS与TEN为同一疾病谱有关，SJS与TEN的区别在于表皮脱落的严重程度不同，前者小于体表面积的10%，后者超过30%，本研究结果与国内研究[6,11-12]结果相一致。值得关注的是，病例组中出现4例由中药(中成药)引起的重症药疹，中药由于其成分多样，药理机理复杂，有过敏史及自身免疫性系统疾病者在使用含有异体蛋白及光敏性中药时更应慎重。

重症药疹临床表现复杂多样，除发热、皮肤黏膜损害和内脏受累三联征外，几乎可累及全身其他任何脏器和系统。本研究发现，药疹患者血常规异常较为普遍，血常规中白细胞及嗜酸性粒细胞计数升高。重症药疹患者全身中毒症状较重，由于皮肤黏膜炎症、发热、继发感染、淋巴结肿大及肝肾受累均可引起血常规异常，现有研究[13]发现AGEP外周血管中可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞混合浸润，DIHS常伴有嗜酸性粒细胞增多，可认为血液系统受损是重症药疹最为常见的表现。

重症药疹内脏受损主要累及肝肾，且肝肾衰竭是重症药疹致死的常见病因[4]，本研究发现重症药疹肝损伤以肝酶ALT、AST升高为主，肾损伤以间质性肾炎为主，表现为肾功能指标升高、水和电解质紊乱等，Cr升高存在个体差异，部分患者Cr达危急值，可能与基因易感性有关[14-15]。本研究病例组有79.17%的重症药疹患者发生电解质失衡，以低钠血症和低碳酸血症为主，提示在重症药疹的治疗中要维持水、电解质和酸碱平衡，及时纠正肾功能，尿液碱化在别嘌醇引起的重症药疹治疗中尤为重要，必要时对危重患者行免疫吸附及血浆置换是降低病死率的有效策略。

本研究多因素logistic回归分析显示，糖皮质激素用量、ALT及Glu水平是重症药疹治疗转归的独立预测指标，提示在重症药疹治疗中应重点关注和动态监测上述指标变化情况。重症药疹引起的肝损伤常见于发病后1周出现，肝损伤中ALT最为敏感，姚翠玲等[16]研究表明药物性肝损伤多合并发热，以肝细胞损伤型多见，恢复较快，好发于SJS/TEN，而胆汁淤积型临床症状重，病程长，好发于DIHS，少数患者会出现延迟性肝损伤，需密切观察患者的肝功能变化。Glu水平升高与患者基础Glu异常、致敏药物本身的毒性作用、药物激发CD8+T细胞介导针对胰岛细胞的细胞毒作用有关，这些因素导致胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足，另外使用糖皮质激素也存在致Glu升高的风险[12]，Glu值持续升高往往提示预后不良，故Glu值可用于评估预后和预测病死率。糖皮质激素用量虽影响预后，但是治疗中应合理使用糖皮质激素，患者出现病情反复或治疗不佳时，应考虑是否有潜在肿瘤或感染等非药物因素参与，而不应盲目加大激素使用量。

重症药疹的临床预防极为关键，临床上要尽力做到早发现、早诊断、早治疗。基于现有研究成果，对于使用可疑药物治疗的患者预先筛选遗传学标记，可以很大程度上预防本病的发生，美国FDA、欧洲药物管理局及多个国际组织推荐，在使用阿巴卡韦治疗艾滋病时，应进行HLA-B*57∶01基因检测，美国及我国台湾地区要求，在使用卡马西平前，亚裔及台湾人群要进行HLA-B*15∶02基因检测[17]。对于国内大部分人群，临床医师用药前要细致询问患者药物过敏史，查看患者药物过敏记录卡，应用青霉素、链霉素及血清制品时应做皮试，避免滥用药物，减少用药品种，特别要关注复方制剂中含有的已知过敏药物[5]。用药期间一旦出现不明原因的瘙痒、红斑、发热等表现，应停用一切可疑药物，在治疗中尽量避免使用抗生素，以减少交叉过敏可能。要加强对肾脏内科、神经内科及精神科医师有关重症药疹知识的教育和培训，对重症药疹要有预判和预警，必要时将患者转诊至皮肤科。

综上，重症药疹可引起全身性多器官损伤，早期合理应用糖皮质激素，以及动态监测肝肾功能、电解质及Glu值关乎疾病的诊断和治疗，开展临床预防对疾病转归及降低病死率有积极意义。当然，本研究的初步结果仍需要多中心大样本的研究来进一步证实。