偏头痛患者右向左分流的发病率及右向左分流阳性对偏头痛患者影响的调查

高星乐，孙乐球，沈媛媛，陈力宇，郑兢

（温州医科大学附属乐清医院神经内科，浙江 乐清325600）

0 引言

偏头痛是神经科一种常见疾病，女性中多见，男女比例约为1：3，该病严重影响患者生活质量，因此积极寻找偏头痛的相关因素及早期采取干预措施，减轻患者的病痛及改善生活质量有着积极的意义。右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是动脉与静脉系统之间的异常通道，分为心外型和心内型，心外型分流包括肺动静脉畸形、动脉导管未闭等，心内型分流包括心脏卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），房间隔缺损、室间隔缺损等。卵圆孔未闭是最常见的先天性心脏病，在一般人群中的发病率高达27%[1]。近年来，有大量的研究表明右向左分流与脑卒中，偏头痛，外周动脉栓塞，减压病等疾病的风险有关，尤其是PFO与偏头痛，特别是先兆性偏头痛(migraine with aura，MA）存在明显的相关性。本研究对我院门诊偏头痛患者相关危险因素进行横断面调查，调查偏头痛患者RLS的发病率，及RLS阳性与偏头痛患者疼痛程度、睡眠、情绪、颅内病变等关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

连续收集2019年6月至2020年9月我科门诊的偏头痛患者200例，本研究经乐清市人民医院伦理委员会批准，依据赫尔辛基宣言，所有患者均给予书面签字同意。

（1）纳入标准：①其中偏头痛入组标准：严格根据2004年国际偏头痛诊断标准[2]（ICHD-3）明确诊断的患者，包括有先兆偏头痛(migraine with aura MA）和无先兆的偏头痛(migraine without aura MO）；②年龄：18-65岁；③患者和家属配合完成了c-TCD的检查。

（2）排除标准：①已知先天性心脏病患者；②严重的心律失常患者；③因严重心肺疾病、感觉性失语、认知障碍等无法配合Valsalva动作者；④TCD检查双侧颞窗透声欠佳者；⑤严重颅内外血管狭窄、不能建立静脉通道。

（3）对照组：正常人群为性别、年龄相匹配的健康志愿者，要求既往体健：无偏头痛、无脑梗死、无晕厥、无严重的心律失常及先天性心脏病病史等病史（通过详细询问病史、结合临床症状及头CT、MRI等影像学方法排除）。

1.2 方法

1.2.1 基本资料采集

①自制偏头痛患者量表内容包括：一般情况：性别、年龄、头颅MRI；②相关量表检查：汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表、睡眠质量指数、VAS量表、HIT-6量表；③c-TCD检查。

1.2.2 TCD发泡试验检查

c-TCD检查由我院超声科专科TCD医师操作完成。

c-TCD由1999年威尼斯会议[3]中提出c-TCD检查结果推荐标准：阳性结果判断以10秒内出现微气泡栓子信号（MB）作为阳性诊断标准。

1.3 统计学处理

应用SAS 14.0软件包（http://www.stata.com; Stata Corporation, College Station, TX）进行统计学，对偏头痛患者相关因素采用一般性统计描述，正态分布的计量资料用(±s)表示，多组间正态分布的计量资料的比较采用单因素方差分析；不同研究指标间关系的比较采用二分类非条件Logistic逐步回归分析。所有统计学显著性水平设为0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间RLS发病率分析

本研究中，偏头痛组RLS总发病率为40.5%，而健康对照组RLS发病率为5.33%。两组间RLS的发病率差异有统计学意义（P＜0.01）。另偏头痛组中，有先兆偏头痛组，RLS的发病率为47.62%，无先兆偏头痛组发病率为35.34%，两组RLS的发病率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组间RLS阳性率的比较(n,%)

2.2 RLS阳性与偏头痛严重程度相关因素单因素分析显示与性别、PSQI、VSA评分、HIT-6评分、HAMD评分、HAMA评分和脑白质病变有关，见表2。

表2 RLS阳性与偏头痛严重程度影响因素的单因素分析

2.3 RLS阳性与偏头痛严重程度的相关影响因素的Logistic多元回归分析

以上单因素分析的可能危险因素之间可能存在较密切的联系，有多重共线现象，引起混杂作用，因此采用非条件逐步Logistic回归进行变量的筛选，以RLS结果为因变量，赋值为：0为RLS阴性，1为RLS阳性，以上述单因素分析结果中P＜0.1的因素为自变量，分别赋值为：性别，0 女性，1 男 性；PSQI：0 ≤ 7 分，1＞7 分；VAS 评 分，0：＜ 49 分，1：1-3分，2：≥ 4 分；HIT-6 评分，0：＜ 49 分，1：50-55 分，2：≥ 56 分；HAMA 评 分，0：0-7 分，1：7-13 分，2：≥ 14 分；HAMD 评 分，0：0-7 分，1：8-17 分，2：≥ 18 分；脑白质病变：0 无，1 有，引入非条件多因素Logistic 回归分析。分析结果表明：RLS阳性，与偏头痛患者VAS评分(OR=1.149，95 %CI=2.564-3.343)、HIT-6评分(OR=1.237，95%CI=2.039-2.535)、HAMA评分(OR=2.356，95 %CI=1.804-2.905)、PSQI评分(OR=3.935，95%CI=2.916-4.569)、脑 白 质 病变(OR=2.498，95%CI=1.401-4.050）有关，而与性别(OR=0.396，95%CI=2.617-3.085) 、HAMD评 分无关(OR=0.478，95%CI=1.617-4.796)。c-TCD阳性，偏头痛患者其睡眠更差、VAS评分、HIT-6评分、HAMA评分更高、脑白质病变明显。见表3。

表3 RLS阳性与偏头痛严重程度的影响因素的Logistic回归分析结果

3 讨论

偏头痛是一种常见的原发性头痛，是严重影响患者生活质量的疾病，越来越多的研究表明偏头痛和RLS之间存在着密切相关性。Del Sette M[4]等人最早报道了右向左分流与有先兆偏头痛有关。该研究结果显示RLS发病率为41%，而健康对照组中发现RLS的发病率为16%（P＜0.005），与本研究中偏头痛患者右向左分流的总发病率为40.5%基本符合。Schwedt TJ[5]等人对偏头痛和右向左分流两者的双向关系问题上进行了荟萃分析，作者发现，有先兆偏头痛患者中右向左分流的发病率更高，同时右向左分流患者中有先兆偏头痛发病率也是更高一些。在本研究中，200名偏头痛患者中RLS的发病率为40.5%，RLS阳性对偏头痛影响的单因素分析显示与偏头痛患者的性别、PSQI评分、VAS评分、HIT-6评分、HAMA评分、HAMD评分、脑白质病变有关（P＜0.05）。而多因素回归分析显示，RLS阳性，与偏头痛患者PSQI评 分(OR=1.935)、VAS评 分(OR=1.549)、HIT-6评分(OR=1.237)、HAMA评分OR=1.356，)、脑白质病变(OR=2.098）等指标存在明显的相关性（P＜0.05），而 与 性 别(OR=0.696) 、HAMD评分(OR=0.478)无关。因此研究认为，偏头痛患者RLS阳性率高，TCD发泡试验阳性，偏头痛患者其睡眠更差、VAS评分、HIT-6评分、HAMA评分更高、脑白质病变明显。与Schwedt TJ的研究结果基本一致。

偏头痛目前其发病机制尚不十分清楚，目前最为广泛认同的是皮质扩散抑制（Cortical Spreading Depres- sion，CSD）学说。CSD学说与TCD发泡试验中人为给予静脉微泡，再通过右向左分流导致偏头痛的发生其原理基本一致。国外学者NozariA[6]等用小鼠颈动脉注射了微栓子模拟c-TCD的原理，发现了一部分小鼠颅内出现脑白质病变，而且该部分小鼠的疼痛症状较明显，其结论与本研究中RLS阳性偏头痛患者，其多因素分析中发现，其 VAS评分、HIT-6评分较高、脑白质病变明显结论相一致。

此外，Stam AH[7]等认为偏头痛与焦虑、抑郁障碍、睡眠障碍共病存在，两者之间存在双向关系，因为它们有着类似的解剖学基础。但本研究发现，RLS阳性患者偏头痛在单因素分析中与焦虑、抑郁患者存在显著影响（P＜0.05），而在多因素分析中发现与抑郁偏头痛患者影响不大（P＞0.05），其可能原因与抑郁患者的病例数，或者采用汉密尔顿抑郁量表可能有关系。但究竟是偏头痛严重程度导致抑郁、焦虑，还是抑郁、焦虑障碍导致偏头痛加重尚无定论。目前较为接受的观点[8]是焦虑、抑郁障碍与头痛之间可增加相互发病的风险。另外一项国外的调查研究显示，通过RLS阳性与偏头痛患者之间的严重程度存在因果关系[9]。其RLS阳性偏头痛患者中睡眠质量、头痛程度、焦虑、抑郁共病的发生均较对照组明显，该结论与本研究的多因素分析较一致。

综上所述，对于偏头痛患者在门诊就诊中，首先需要区分是有先兆的偏头痛还是无先兆的偏头痛，其次对患者进行综合分析：性别、家族史、是否有焦虑、抑郁等情绪障碍，结合VAS评分和HIT-6评分、头颅MRI，尤其是长期患有偏头痛的患者建议行TCD发泡试验检查，排除右向左的分流，这样才有利于提高偏头痛患者早期识别，对后期药物选择、减少治疗费用、提高患者生活质量及依从性具有重要意义。然而，本研究也存在一定的不足和局限性。首先，纳入的研究均来自单一一个研究单位温州医科大学附属乐清医院神经内科，可能存在一定的患者选择偏倚；其中，调查分析中存在一定的主管因素，可能对结果的稳定性产生一定的影响。因此，后续应加大样本量进行多中心研究，同时尽量选择多的客观指标，提高研究的稳定性。