尼扎替丁治疗消化性溃疡的Meta分析

徐云，苟小军，徐源

(上海市宝山区中西医结合医院药剂科，上海 201999)

0 引言

消化性溃疡(petic ulcer，PU)是一种临床多发病，包括胃溃疡和十二指肠溃疡，在过去两个世纪里，该疾病发病率高、死亡率高，是世界人口的主要威胁[1]。临床表现的主要症状为胃脘痛，可同时伴有饱腹、腹胀、早饱和恶心等其他消化不良症状[2]，因此该疾病的与消化不良的症状在临床表现上有着很高的相似性，在临床症状上常常不易区分。PU被定义为胃或十二指肠黏膜破裂，其深度大于3-5mm，所以胃镜检查是区分消化不良的主要方式。由于在前期不易被诊断，通常人们忽视了疾病前期的治疗，从而逐渐恶化引起诸多并发症甚至是恶性肿瘤。PU的发病机制是由于胃腔中的胃酸和胃蛋白酶的进攻因子与黏膜屏障的保护因子不平衡造成的[3]。目前西医的治疗方法主要有降低胃内酸度、黏膜保护剂、根除Hp治疗。尼扎替丁是降低胃内酸度方法的一种常用药，其为H2受体拮抗药，通过作用于胃酸分泌细胞，抑制胃酸分泌[4]。目前关于尼扎替丁治疗PU的临床报道较多，但纳入样本量和疗效标准等各不相同，尚无系统评价研究其结果的可靠性，因此开展此研究，对尼扎替丁治疗PU的临床疗效和安全性进行评价，并与安慰剂的临床疗效和安全性作比较，以期为该药的临床运用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普数据库等数据库，全面收集关于尼扎替丁治疗PU的RCT，各数据库的检索时间均于建库起至2021年8月10日。采用主题词、自由词相结合的方法对各个数据库进行检索。英文数据库检索词Nizatidine、LY-139037、LY 139037、LY139037、Axid、Ulcer、Peptic Ulcers、Ulcer, Peptic、Ulcers, Peptic、Gastroduodenal Ulcer、Gastroduodenal Ulcers、Ulcer, Gastroduodenal、Ulcers, Gastroduodenal、Marginal Ulcer、Marginal Ulcers、Ulcer, Marginal、Ulcers, Marginal、Ulcers；中文数据库检索词：尼扎替丁、溃疡、消化性溃疡、腹痛、十二指肠溃疡、胃溃疡等。

1.2 文献纳入标准

(1)建立数据库至2021 年8月国内外发表的关于尼扎替丁治疗PU的病例对照研究、队列研究的原始文献；(2)文献对PU的诊断标准一致，主要根据临床症状、体征、内镜检查结果及病理组织学综合诊断；(3)治疗措施：研究组为尼扎替丁，对照组为安慰剂，且患者在进行实验之前5天内，未服用H2-受体阻滞剂等药物；(4)样本量n≥20；(4)文献的研究方法与研究假设类似，暴露的定义标准大致相似；(5)主要结局指标：临床有效率、不良反应发生率。

1.3 文献筛选

将检索到的文献导入至EndnoteX9文献管理软件，对检索到的所有文献进行初步查重，然后根据文献题目、年份及作者手工剔除重复文献，再通过阅读文献的题目和摘要，排除不符合纳入排除标准的文献，最后阅读剩余文献的全文，并决定最终是否纳入。

1.4 文献质量评价

文献质量的评价采用Cochrane提供的风险评价表。是否有以下条目：(1)是否描述分配序列的产生方法。(2)是否描述隐藏分配序列的方法。(3)对患者和医生是否采用了盲法。(4)结果数据是否完整，如不完整的结局数据是否进行了恰当处理。(4)是否进行选择性报道。(5)是否存在其他偏倚。

1.5 排除标准

(1)同一样本的重复文献或重复发表的文献；(2)未设置对照组或对照组不是安慰剂的文献；(3)研究方法不准确、数据资料缺失或不完整的文献；(4)试验组在对照组的用药基础上干预，或其他混杂其他因素；(5)用法用量为标注清楚；(6)动物实验、个案或综述文献等；(7)结局指标不明确。

1.6 统计学方法

通过RevMan5.3软件对本研究数据分析，采用比值比(OR)的效应指标对分类资料统计分析，并提供相应的95%置信区间(CI)。首先采用Q检验和I2检验来研究各个数据间的异质性，检验水准为α=0.1，同时结合I2定量判断异质性的大小。

2 结果

2.1 文献检索结果

各个数据库共检索文献439篇，删除重复文献得到330篇，阅读题目和摘要排除299篇文献。然后对这些文献进行详细的阅读，最终纳入9篇文献。具体筛选文献流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.1.2 纳入文献基本情况

纳入的9篇RCT[5-13]共包括2771例受试者，其中治疗组1634例，对照组1137例。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.1.3 纳入研究的偏倚风险评估

9项研究全部符合随机对照试验，9项研究均未提及分配隐藏，3项研究采用随机数字表法，9项研究采取了双盲的研究方式，7项研究结局完整。Cochrane偏倚风险评估结果见图2。

图2 治疗临床有效率森林图

2.2 结果分析

2.2.1 综合疗效分析

2.2.1.1 临床有效率

所纳入的9篇RCT文献[5-13]提及总有效率的报告，因各试验结果之间存在较高异质性，使用随机效应模型进行分析。探究其异质性的来源，异质性来源于文献，剔除这4篇文献后，Meta分析结果：OR=4.31，95%CI[3.31，5.61]，P=0.30，Z=12.64(P＜0.00001)，I2=18%＜50%，异质性较低，使用固定效应模型合并效应量，组间差异具有统计学意义(P＜0.00001)见图3。结果表明尼扎替丁治疗PU具有较好的疗效。

图3 服用方式森林图

表2 文献质量研究

2.2.1.2 给药方法

所纳入的9篇文献中，有4篇[6,8,11,13]提及睡前服用0.3g尼扎替丁以及有6篇[7,8,9,10,12,13]提及每日两次每次0.15g尼扎替丁的服用方式的报告，因异质性分析呈现出各试验结果之间存在较高异质性，使用随机效应模型进行分析。探究其异质性的来源，异质性来源于文献，剔除这2篇[6,11]睡前服用0.3g的文献以及有2篇[8,10]每日两次每次0.15g的文献后，Meta分析结果为睡前服用0.3g尼扎替丁 组OR=4.31，95%CI[3.31,5.61],P=0.68, Z=7.92 (P＜0.00001),I2=0%，每日两次每次0.15g尼扎替丁 组OR=4.53，95%CI[3.35,6.13]，P=0.24, Z=9.77 (P＜0.00001),I2=28%，试验组与对照组无明显差异，差异无统计学意义见图4。提示对于给药方法而言，睡前服用0.3g或者每日两次每次服用0.15g尼扎替丁的用法用量都有很好的疗效。

图4 产生不良反应森林图

2.2.1.3 不良反应

所纳入文献共4篇[6,7,9,11,13]提及不良反应人数，研究组262人，对照组220人，通过Meta分析显示OR=0.78，95%CI[0.62，0.74]，P=0.04，Z=2.02 (P=0.29)，I2=19%＜50%。存在异质性差异，但异质性较低，使用固定效应模型合并效应量，试验组与对照组有明显差异，差异有统计学意义见图5。结果显示研究组(尼扎替丁组)在PU治疗中的不良反应优于对照组。

2.2.1.4 吸烟对治愈率的影响

所纳入文献共两篇[8,10]提及吸烟对治愈率的影响，研究组259人，对照组231人，通过Meta分 析 显 示OR=1.16，95%CI[0.50，2.68]，P=0.04，Z=0.35(P=0.73)，I2=77%＞50%。存在异质性差异，使用随机效应模型合并效应量，试验组与对照组无明显差异，不具有统计学意义见图5。结果显示吸烟对于治愈率无明显影响。

图5 吸烟对治愈率的影响森林图

2.2.1.4 复发率

所纳入的文献中仅有1篇提及复发率[10]，文中指出在第2周或第4周所愈合的患者中，178名使用尼扎替丁的患者中有18名溃疡复发，约占10%。在81名使用安慰剂的患者中有10名溃疡复发，约占12%。尼扎替丁组的复发率较安慰剂组复发率有轻微的减少。

2.2.2 发表偏倚

对尼扎替丁治疗PU的临床有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发表偏倚通过漏斗图展示，由图6可知，漏斗图不对称，可能存在发表偏倚。

图6 尼扎替丁治疗PU的临床有效率漏斗图

3 讨论

PU是世界范围内的一种发病率高、复发率高的一种消化系统疾病。当前全球的PU发病率与过去正逐年稳步下降，尤其是在过去二十年内，下降速度最为迅速。一般认为世界上有5%-10%的人在其一生中患过PU[14]，各个年龄段均有出现，其中多发年龄为20～50岁，男性发病率高于女性，发病率为每年0.1%-0.3%。该疾病的临床症状并不典型，通常还会合并产生较为严重的并发症。临床中PU的主要并发症包括消化道出血、穿孔和胃出口阻塞。消化道出血表现为呕血，通常几乎一半的患者没有警告症状。尽管医院消化道出血的住院病人数在世界范围内稳步下降，但病死率仍然稳定在5%-10%。穿孔通常表现为上腹部突然发作剧烈疼痛，死亡率高达20%[15]。

PU是以食管、胃和十二指肠上皮黏膜保护屏障破裂为主要特征的消化性疾病。引发PU的病因是复杂和多因素的。目前幽门螺旋杆菌和使用非甾体抗炎药或阿司匹林是导致PU的主要危险因素，同时心理压力与发病率的增加也密切相关[1]。目前，临床PU的治疗多采用综合性治疗方法，实施生活饮食习惯和药物治疗相结合的诊疗方法，目前临床上通常采用H2-受体阻滞剂、质子泵抑制剂(PPIs)、抗酸药、收敛剂和抗幽门螺旋杆菌的抗生素等不同方式的药物进行联合使用[16]。

尼扎替丁是一种抑制胃酸产生的H2-受体阻滞剂，其主要由上消化道吸收并且优先定位与胃黏膜细胞[17]。多项研究结果表明，尼扎替丁可以抑制胃酸分泌长达12小时，可有效降低PU发病率，相比雷尼替丁、西咪替丁作用均强，并且可以显著抑制五肤胃泌素刺激、食物刺激等因素引起的胃酸分泌[18]，但目前尚无系统的循证医学对其进行评价，因此本研究通过Meta分析评价尼扎替丁治疗PU的有效性和安全性。近年来研究表明，胃酸在白天的分泌与胃泌素和乙酰胆碱有关，而胃酸在夜间的分泌与组胺有关。因此有学者认为H2-受体阻滞剂应在睡前服用具有更好的效果。但对于部分患者来说，每日服用两次会使疼痛减轻，从而对疾病有着更好治愈，因此本文对每日的给药方法进行了分析。本文对吸烟这一影响因子进行了分析，虽然结果表明吸烟对治愈率影响不具有统计学意义，但是Cloud[10]等人研究报道，吸烟与复发风险更大有关，具体对于吸烟的影响，则需要更多的患者与文献来综合证明得出结论。对于复发率来说

本研究纳入文献共9篇，共包括2771例受试者，其中治疗组1634例，对照组1137例。两组治疗前后结果比较有统计学差异。在临床有效率方面，尼扎替丁组较安慰剂组显示出较高的治愈率，差异具有统计学意义，说明尼扎替丁对治疗PU具有明显的治疗作用。在给药方法方面，每日睡前服用0.3g尼扎替丁与每日两次每次0.15g尼扎替丁两种方法治愈率近似相等，差异不具有统计学意义，同时也提醒临床工作者在用药时，可以灵活使用，具体使用应结合病人身体情况综合考虑。在不良反应发生率方面，尼扎替丁组相比安慰剂组表现出更少的不良反应，差异具有统计学意义，因此尼扎替丁具有相对较好的安全性。在吸烟对治愈率的影响方面，差异不具有统计学意义。综上所述，尼扎替丁治疗PU具有良好的疗效和安全性。

本Meta分析尚存在一定局限性：(1)本次纳入分析的文献时间总体比较陈旧，可能会影响Meta的可信度。(2)当前尼扎替丁主要在外国应用，缺乏中国对其的相关研究。(3)本Meta分析仅纳入9篇RCT研究，由于异质性较大，临床纳入样本量少，可能影响统计效能。需要进一步获得更多的临床数据进行分析以得出更稳定的结论。

4 结论

本研究通过系统评价，将尼扎替丁治疗PU的随机对照实验进行综合整理，综合判断尼扎替丁治疗PU患者具有良好的的临床疗效，且不良反应少，但由于目前大部分文献年代久远，可能影响Meta分析的可信度，并且根据漏斗图显示可能存在一定的发表偏倚，因此还需要谨慎对待研究的结果。